【研究領域課題番号】19K22417 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ゼブラフィッシュ / ヒレ / 再生 / レチノイン酸 / 組織再生 / Cyp26

【研究成果の概要】

生物は、組織を長期に維持，再生する能力＝組織恒常性を持つが、このメカニズムは未だ明らかでない。私達はレチノイン酸（RA）受容体アゴニストがゼブラフィッシュ尾ヒレの再生を不可逆に阻止するユニークな作用を見いだし，本研究では，アゴニスト作用機構の解析を行った。その成果，（1）アゴニストは過剰なRAシグナルを発生させるが，逆に，下流の標的Cyp26を介して強力かつ持続的なフィードバック阻害が誘導される。（2）誘導されたCyp26は，RAを分解し，急性のRAクリアランスを生じる。（3）その結果，アゴニストは，RAシグナルの停止を誘発し，これが数日持続することにより再生不能となることがわかった。

【研究の社会的意義】

レチノイン酸RAは奇形誘発物質として知られ，母親が過剰摂取すると四肢の形成などに重篤な奇形を生じる。RAは四肢発生で重要なだけでなく，イモリや魚類などの四肢や鰭の再生にも関与することが示唆されてきた。しかし，この役割については統一的な見解がなかった。本研究によって，はじめて，RAが再生において必須の役割を持つことが示された。
RAや誘導体は，実際の治療薬としても用いられているが，RAなどを繰り返し投与すると，逆に血中濃度が低下する事が知られていた。本研究は，過剰RAシグナルがRAクリアランスを起こすメカニズムを明らかにした。これは，治療薬としてのRAの投与や新薬開発に一石を投じるものである。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2019-06-28 - 2022-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究領域課題番号】19K16136 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

組織再生 / ショウジョウバエ / GPCR / タキキニン / 組織修復 / 再生 / 組織連関 / 代謝 / 組織間相互作用 / トリプトファン代謝 / キヌレニン / 体内環境

【研究成果の概要】

本研究では、組織修復に寄与する体内環境受容システムの解明を目的とした。これまでに遠隔的な再生制御が明らかになってきたが、どのように体内環境が受容されるかについての研究は進められていなかった。そこで、ショウジョウバエ翅成虫原基の修復に寄与するGPCRスクリーニングを行なった。結果、哺乳類タキキニン受容体のオーソログであるTkR86Cが再生に寄与することが判明した。神経における高い発現が見られたことから、神経特異的にTkR86Cのノックダウンを行ったところ、修復阻害が遠隔的に誘導された。本研究によって、神経におけるTkR86Cが遠隔的に再生に寄与するという、新たな修復制御システムの発見に繋がった。

【研究の社会的意義】

既存の組織再生研究は修復組織の変化に着眼したものが多かったが、本研究では傷害を受けていない周辺組織からの遠隔的な制御に着目し、再生を制御する受容システムの探索に取り組んだ。
受容体の最大ファミリーであるGPCRに着目し、ショウジョウバエ翅成虫原基の修復に寄与するGPCRスクリーニングを行なった結果、神経におけるTkR86Cが遠隔的に再生に寄与するという、新たな修復制御システムの発見に繋がった。修復組織から離れたTkR86C神経がどのように修復に寄与するかの分子機構の解明は、新たな修復制御、ひいては新たな治療戦略に影響を与える端緒となることが期待される。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2019-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】発生生物学

【研究領域課題番号】16K07365 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

再生 / ゼブラフィッシュ / 幹細胞 / トランスジェニック / Cre-loxP / 位置情報 / 鰭 / 細胞系譜 / 組織再生

【研究成果の概要】

生物は、からだを長期に維持，再生する能力＝組織恒常性を持つが、このメカニズムはほとんど明らかになっていない。イモリや魚類などは四肢や鰭を再生することができるが，この過程の研究から，組織恒常性の秘密が解明できることが期待される。
本研究では，ゼブラフィッシュ尾ヒレの再生における細胞の振る舞いについて研究を行い，以下の成果を得た。（1）皮膚，骨を再生する過程では，組織に保存されている組織幹細胞が重要な役割を果たす。（2）炎症は再生に必要であるが，過剰の炎症は再生細胞の死を起こす。マクロファージは細胞の生存を助けている。（3）組織の最終サイズや形を決める情報が存在し，長期に安定な性質を持つ。

【研究の社会的意義】

イモリや魚類などは，失った四肢や鰭を完全に再生することが古くから知られている。この驚くべきメカニズムは，近年，急速に分子的な背景の解明も進んできたが，再生における細胞の振る舞いは解明が遅れていた。本研究は，皮膚と骨について，細胞の再生過程を解明し，組織にある幹細胞の重要性を示した。またさらに，炎症やマクロファージの再生における役割も示し，形や大きさがどのように再生されるかについても，位置情報の存在を示すことに成功した。
このような再生過程の解明から、ほ乳類で再生能力が限定されている原因や、いかにして組織が一定に保たれているか、さらに幹細胞から組織，器官を作る技術へと繋がることが期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】16K15700 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

子宮 / 脱細胞化 / 再生 / STAT3 / 着床 / 細胞外基質 / 妊娠 / 組織再生 / マウス / 卵巣ホルモン / 子宮再生 / 月経 / 分娩後 / 再生医学

【研究成果の概要】

脱細胞化した生体組織を足場として機能的組織を作成する新しい臓器再生法を用いて研究を行った。野生型マウスを用いて細胞外基質のみからなる子宮の脱細胞化担体(DUM)を作成し別の野生型マウス子宮に人工的欠損部に移植した。移植後1か月で子宮全層が完全再生され、正常産仔を産出できる機能的子宮であることが判明した。着床に必須の転写因子STAT3の子宮特異的欠損マウスをレシピエントとしてDUMを移植したところ、子宮上皮・間質・筋層いずれも再生が顕著に遅延し、子宮のSTAT3はDUM移植モデルにおける子宮再生において重要な因子であることが示された。脱細胞化技術は着床障害患者の新規治療戦略の基盤技術となりうる。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)