【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】16K10710 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

再生医療 / 大脳白質障害 / 骨髄由来間葉系幹細胞 / 加工幹細胞SB623 / 二重盲検比較対照第II相試験 / 全脳虚血モデル / BDNFｍRNA / mRNA delivery / 脳梗塞 / ドラッグデリバリー / BDNF mRNA / 膿保護作用 / 脳梗塞実験モデル / ラット前脳虚血 / 細胞移植 / 白質障害モデル / ヒト骨髄由来細胞 / ヒト由来神経栄養因子 / ドラッグデリバリーシステム / ラット / 大脳白質梗塞 / 内包 / エンドセリン / 定位脳手術 / 再現性 / ネットワーク / 運動機能 / 白質障害 / 細胞移植治療 / 再生 / エクソソーム

【研究成果の概要】

（A)細胞(細胞医薬品)移植と（B)ドラッグデリバリーシステム(DDS) によるmRNA遺伝子治療を、動物実験モデルで検証した。（A)SB623細胞は、ヒト骨髄由来である加工幹細胞である (サンバイオ社)。事情により、用いることができず、動物研究は断念したが、SB623細胞による外傷性脳損傷に起因する慢性運動障害患者に対する二重盲検比較対照第II相試験に、施設責任者として参加した。運動機能の改善に関して有効性を示した。（B)DDSを用いてBDNF（脳由来神経栄養因子）mRNAをラット前脳虚血モデルに投与した。BDNF mRNAを虚血後2日目に脳室内投与した群で50%以上の細胞生存を認めた。

【研究の社会的意義】

動物実験を用いての、SB623細胞移植による機能改善の機序の解明を行うことを目的としたが、その基礎研究は実行できなかった。一方で、国際共同治験に施設責任者として参画して、実際にSB623細胞をヒトの脳内に移植するという極めて貴重な経験をすることができた。主要評価項目である運動機能の改善に関しての有効性を科学的に示した。機序に関しては今後の基礎研究とサブ解析に任せるところが大きいが、本邦の再生治療の実用化に向けて加速させる一助になった。
動物研究では、ナノ・ドラッグデリバリーシステム による中枢神経系へのBDNF mRNA遺伝子の導入の可能性を示し、薬剤送達の困難さを克服する可能性を示した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】25462206 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

大脳白質障害 / 病態解明 / ストレス脆弱性 / うつ / 細胞移植 / 再生 / 脳血管内皮細胞 / エンドセリン / 白質障害 / 拘束ストレス / 情動反応 / うつ病様モデル / 大脳皮質 / 大脳基底核 / 逆行性ラベル / 神経連絡ネットワーク / 細胞移植治療 / 軸索再生 / 血管内皮細胞 / 脳血管障害 / 選択的白質障害ラットモデル / 脳機能障害

【研究成果の概要】

大脳白質障害の病態解明と治療法の開発を目的として、エンドセリン局所注入によるラット大脳白質モデルの手技を検証し最適化した。多角的に病態を評価し、ラクナ梗塞に近似した形態変化を示すことが判明した。本動物実験モデルの応用モデルとして、ストレス負荷による表現型を解析した。本モデルラットは、拘束ストレスを加えることにより、うつ様症状の一端を呈することが判明した。臨床現場にて仮説とされた大脳白質病変とストレス脆弱性の関連性が示唆された。さらに本モデルラットを用いて、新たな治療法として脳血管内皮細胞移植による白質障害の治療効果を検証した。MRIにより同一個体にて細胞移植による梗塞巣の縮小効果を確認した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2017-03-31

【配分額】5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】12307016 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

幹細胞 / 骨髄 / 心筋細胞 / 再生 / 心不全 / 細胞分化 / 細胞移植 / 再生医学 / 骨髄細胞 / 発生

【研究成果の概要】

本研究では骨髄間質細胞を分化誘導することにより心筋細胞を作製し、心不全治療に応用しうるレベルに至るまでの基礎研究を行った。今回の一連の研究を通して、(1)骨髄中の多分化成体幹細胞を用いることにより心筋細胞が分化誘導できること、(2)この現象はマウスのみでなく、ヒトの骨髄成体幹細胞を用いても再現できること、(3)骨髄由来の心筋細胞は胎児期心室筋の表現型を取ること、(4)分化当初は洞結節型の活動電位を呈するが、分化とともに心室筋型の活動電位を呈すること、(5)交感神経α1受容体を発現し、心肥大作用を伝達すること、(6)交感神経神経β受容体を発現し、陽性変時作用、陽性変力作用を伝えること、(7)副交感神経ムスカリンM2受容体を発現すること、(8)蛍光色素GFPと心筋特異的プロモーターを使用することにより、心筋細胞のみを単離出来ること、(9)単離した再生心筋細胞を心臓内に移植すると、心臓内で長期間生着出来ること、(10)このような幹細胞は心筋梗塞などの心筋の壊死炎症がある状況では拘束部位に移動し、心筋やほかの細胞に分化する能力を持つこと、(11)ある種のサイトカインは骨髄から幹細胞の移動に積極的に働くこと、(12)幹細胞と心筋細胞の共培養は幹細胞の心筋分化を誘導する可能性のあること、(13)心筋分化能のある骨髄成体幹細胞の表面抗原はヒトとマウスで異なること、(14)ヒトの骨髄成体幹細胞はin vitroで長期間培養するとテロメアの長さの関係で細胞増殖できなくなるが、いくつかの遺伝子導入を行うことにより、細胞増殖できるようになることなどが明らかとなった。このことは骨髄成体幹細胞から分化誘導した心筋細胞は生体内の心筋とほぼ同等の性質を持ち、心筋細胞移植が一歩現実に近づいたことを意味するものである。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2000 - 2002

【配分額】43,500千円 (直接経費: 37,200千円、間接経費: 6,300千円)