【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】17H01562 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / MKD / 臓器連関 / SGLT2 / NAD / グレリン / 腸内細菌 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / NAD代謝 / サルコペニア / 無菌マウス / 筋萎縮 / インスリン抵抗性 / 腎線維化 / 心腎連関 / NNMT / ＮＡＤ代謝 / 内科 / 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 臨床

【研究成果の概要】

糖尿病性腎症を始めとする代謝異常に基づくCKDをMKD（Metabolic Kidney Disease）ととらえMKDにおいては、心蔵、肝臓、脂肪組織、腸管に機能・構造的障害が続発的に発症し、全身のエネルギー代謝の障害を引き起こす。MKDでのSGLT2の発現調節、肝臓由来のケトン体の意義、腸内環境の偏倚によるインスリン抵抗性の発症などを解明した。更にMKDによるエネルギー代謝障害が、MKDの病態をさらに加速する。特にNAD代謝異常が腎線維化に及ぼす影響を明らかにした。これらの成果を用いた新規治療の開発も行い、グレリンの腎不全に対する臨床応用、NAD前駆体NMNの臨床応用を進めている。

【研究の社会的意義】

腎臓内の代謝変容に注目するmetabolic Kidney Disease（MKD）が引き起こす病態と腎臓をエネルギー代謝のハブ臓器として捉える新たな概念により、新規治療標的、NAD代謝異常、ケトン体代謝、インスリン抵抗性（腎・脂肪組織・肝臓連関）、腸内細菌の偏倚（腎・腸連関）が明らかとなった。これらを臨床応用する研究、すなわちMKDマーカーとしてのNAD代謝産物、NAD前駆体であるNMN、NNMT活性阻害薬、グレリンのMKDへの治療応用の試みが始まり新規CKD治療薬の開発が始まった。この研究の成果により透析抑制さらにCKD患者のサルコペニア、フレイルの予防が可能になれば社会的にも意義深い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円)

【研究分野】病態検査学

【研究領域課題番号】16H02637 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ヘパリン起因性血小板減少症 / HIT抗体検査 / 機能的HIT抗体検査 / サイトカラシンB / 臨床検査医学 / 臨床 / 内科 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia; HIT）は，抗血栓薬（抗凝固薬）として広く臨床において使用されているヘパリンの重大な副作用であるが，その診断手法の向上が望まれている．今回，免疫学的HIT抗体，機能的HIT抗体の診断性能向上，そして，並行してHIT抗体の血小板活性化機構の基礎的検討を行った．
イムノクロマトグラフィ法によるHIT抗体検出キットの開発が進み，近い将来に薬事承認を得るためのデータ取りが可能な段階となる一方，マウスHIT抗体を用いたHITのin vitroモデル系を確立し，機能的HIT抗体検出系の改良に応用した．

【研究の社会的意義】

ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia; HIT）は，抗血栓薬（抗凝固薬）として広く臨床において使用されているヘパリンの重大な副作用であるが，早期かつ的確な診断が難しいことが多く，その診断手法の向上が望まれている．我々は，本診断における二本柱である免疫学的HIT抗体，機能的HIT抗体の手法の向上につながる成果をあげることができた．

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】24,310千円 (直接経費: 18,700千円、間接経費: 5,610千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】16H05315 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病性腎錠 / 近位尿細管 / Rho / Sirtuin / PHD2 / SGLT2 / 尿細管細胞肥大 / mDia / 近位尿細管肥大 / NAD / NMN / 超早期治療介入 / 糖尿病性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 肥満関連腎症 / iNAMPT / 内科 / 糖尿病 / 臨床 / 薬理学 / シグナル伝達 / ニコチン酸代謝 / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

Diabetic Tubulopathyを糖尿病における腎合併症の主たる治療ターゲットとする治療戦略を確立する研究を推進し、その分子標的として小分子G蛋白RhoA、組織虚血センサーPHD2、NAD依存性脱アセチル化酵素Sirtuinそして近位尿細管の糖再吸収担体SGLT2を設定した。これら機能分子の近位尿細管での糖尿病性腎臓病超早期での活性化をまず明らかとし、組織学的変化として近位尿細管細胞の肥大を明らかとした。さらにこれらの変化への治療介入としてNAD代謝中間産物NMNおよびスタチン製剤の超早期での大量投与を検討して、特にNMNの大量投与に関してはその後の尿蛋白発症の抑制を達成している。

【研究の社会的意義】

糖尿病性腎臓病は現在新規透析導入の原因疾患の第1位であり、透析導入の6割近い患者は糖尿病が原因である。その治療体系は、血糖管理、脂質管理、血圧管理といったリスクファクター管路のみで腎臓自体をターゲットにした治療法がない状況である。糖尿病はエネルギー代謝異常の疾患である故エネルギー代謝の活発な近位尿細管が真っ先に障害されるという考えのもと近位尿細管における超早期の機能異常に注目した病態解明、治療戦略の構築を目指し、スタチン大量投与、NMN大量投与などを提唱したいと考えている。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】26670390 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

内科 / 癌 / 応用微生物 / 食品 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

蛋白質架橋酵素TG2が、Rb/E2F/Ezh2経路を介して内在性血管形成阻害因子バソヒビン１の発現を抑制して癌の栄養血管形成に働くことを明らかにし、連携研究者の梶原と、腸に常在するカンジダ菌が活性酸素種(ROS)を産生して接触する肝細胞の核TG2活性を促進し、肝障害を誘導すること、フェノサフラニンがTG2の活性には影響を与えずTG2核局在を阻害することを見出した。これらの結果から、フェノサフラニンが核TG2を介する腫瘍血管新生や肝障害を阻害し、サイトゾルTG2活性依存の組織修復を可能にする可能性を示唆した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2014-04-01 - 2015-03-31

【配分額】3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)

【研究分野】内分泌学

【研究領域課題番号】22591017 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

内科 / シグナル伝達 / 肥満 / Rhoキナーゼ / 脂肪組織

【研究成果の概要】

肥満の発生機構の1つとして、低分子GタンパクRhoとそのエフェクターであるRhoキナーゼを介する脂肪細胞のシグナル伝達を同定した。Rho キナーゼ阻害薬で処置すると、高脂肪食(HFD)下のマウスの体重増加が減弱した。ドミナントネガティブ型のRhoAを脂肪細胞特異的に過剰発現するマウスでは、HFDによって誘導される体重増加、脂肪細胞内での脂質の蓄積が抑制された。Rho-Rho キナーゼシグナルの抑制は、肥満に伴う脂肪細胞の伸展、脂肪組織の炎症からなる悪循環を断つための治療法を提供するかもしれない。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】呼吸器内科学

【研究領域課題番号】22790750 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / ゲノム / 内科 / 病理学 / 循環器・高血圧

【研究成果の概要】

特発性肺高血圧症との関係が深い骨形成因子(BMP)シグナルについて、肺動脈平滑筋細胞および血管内皮細胞を用いて、次世代シーケンサーを用いたクロマチン免疫沈降-シーケンシング法(ChIP-seq)による下流の転写因子Smad1/Smad5の網羅的結合部位同定を行った。その結果肺動脈平滑筋細胞特異的な新規標的遺伝子を同定し、siRNAや阻害剤を用いた検討によりその病態との関与を示唆する役割を見出した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2010 - 2011

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)