【研究領域課題番号】22H03045 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

発生・分化 / 遺伝子 / 循環器・高血圧 / 発現制御 / シグナル伝達

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2022-04-01 - 2025-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究領域課題番号】19H03622 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

多因子遺伝 / 総動脈幹症 / TBX1 / Tbx1 / 発生・分化 / 遺伝子 / 発現制御 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / Tbx20 / 心臓神経堤細胞 / 二次心臓領域

【研究成果の概要】

22q11.2欠失症候群に合併する先天性心疾患の責任遺伝子であるTBX1の発現を遺伝子改変技術で低下させたマウスモデルにおいて、妊娠母マウスに葉酸を投与することにより、胎仔の先天性心疾患表現型を軽症化することに成功し、葉酸によりNOTCHシグナルが活性化され、心臓前駆細胞である神経堤細胞の発生分化異常が救済される機序が示唆された。また、遺伝子改変マウスの交配実験によりTBX1と同じ遺伝子群のTBX20が心臓発生において遺伝的相補性を持って機能することが明らかになり、下流転写因子PITX2の発現を制御することにより心臓ルーピングおよび心室中隔形成に関与すると考えられた。

【研究の社会的意義】

本研究課題におけるTBX1とTBX20の遺伝的相補性が示された成果は、多因子遺伝と考えられる複雑先天性心疾患の発症分子機序解明のための一つの基礎的知見として重要である。また、ヒト染色体・遺伝子異常そのものを治療・修復する医療は困難だが、葉酸によるTbx1発現低下マウスの心疾患表現型の軽症化および心臓神経堤細胞の機能回復とその分子経路を示唆した本研究成果の学術的意義は高く、将来的にヒト22q11.2欠失症候群の心疾患を軽症化する治療・予防法につながる可能性を示すことから、数多くの心疾患への応用を含めて社会的意義は大きい。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】16H05359 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

発生・分化 / 遺伝子 / 循環器 / 発現制御 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧

【研究成果の概要】

22q11.2欠失症候群モデル（Tbx1発現低下）マウスの総動脈幹症の病型が、妊娠母体マウスへの葉酸投与により軽症化した。その機序として、流出路中隔を形成する間葉系細胞の発生障害が、葉酸により救済されることを解明した。そして、心臓の発生および神経堤細胞の遊走・分化を制御する複数の因子の発現が、葉酸により変化することを明らかにした。また、Tbx4が肺間葉系細胞の未分化維持に機能することを明らかにし、その分子機序として、Tbx4が分泌性増殖因子Fgf10の発現を直接制御することを解明した。さらにCRISPR/Cas9システムを用いてTbx20欠損マウスを作製し、Tbx1との遺伝的相補性を検討した。

【研究の社会的意義】

本研究の結果として、多因子遺伝の先天性心血管疾患の成因解明に対して新たなアプローチが確立する。今後、複雑な先天性心血管疾患に対する新たな治療戦略として、幹細胞による再生医療の応用が期待されており、このような成果による個々の先天性心血管疾患の成因解明の蓄積は、オーダーメード医療のための基礎的知見として重要である。ヒト染色体・遺伝子異常症の染色体や遺伝子そのものを治療・修復する医療は困難だが、本研究によるTbx1発現低下マウスの心血管疾患の表現型の軽症化する環境・epigenetic因子またはその分子経路の特定は、将来22q11.2欠失症候群の心疾患を軽症化する治療法の実現につながる可能性がある。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】25293238 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

発生・分化 / 発現制御 / 遺伝子 / 循環器・高血圧 / 再生医学 / 発生分化

【研究成果の概要】

マウスモデルを用いて、心臓流出路発生における分泌因子Sema3Cの発現が転写因子Foxc1/2に活性化され、二次心臓領域では転写因子Tbx1に直接的に、心臓神経堤細胞ではTbx1の下流分泌因子Fgf8を介して間接的に抑制されることを明らかにした。このダイナミックな発現制御により、心臓神経堤細胞の正常な遊走が誘導され、流出路中隔が形成される。また、IP3R2型の発現部位をLacZで標識するマウスにより中枢から末梢にかけての肺動脈発生の可視化に成功し、このマウスモデルを利用して心臓流出路異常に伴う肺血管発生異常の機序を明らかにし、肺動脈平滑筋に特異的な未知の発現制御配列と制御因子の候補を特定した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】24659390 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

分子心臓病態学 / モデルマウス / 心不全 / 不整脈 / 循環器・高血圧 / 遺伝子

【研究成果の概要】

家族性拡張型心筋症（DCM）の病因変異である心筋トロポニンT遺伝子のΔK210変異をノックインしたDCMモデルマウスは、ホモ接合体ではヒトDCMと同様に進行性の左室内腔の拡大と心機能の低下を呈し、心不全を呈して死亡する。しかし、DCM患者と同じヘテロ接合体では、野生型マウスと比較して心機能低下や心内腔の拡張が見られず、DCMの表現型を呈さない。DCM患者と同じヘテロ接合体では、高塩分食や高脂肪/高ショ糖食によって、心機能低下および心室性頻拍や心室細動の催不整脈性の病態は修飾されなかった。したがって、DCMモデルマウスでは、食事環境によってDCMの病態は修飾されないことが示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)