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受容体
に関するサイレントキーワード
分子機構
が含まれる科研費採択研究3件
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G蛋白質共役レセプターの自律的活性化とインバースアゴニスト
【研究分野】内分泌学
【研究領域課題番号】
19591073 (KAKENデータベースで見る)
【研究キーワード】
レセプター / G蛋白質 / 活性化 / インバースアゴニスト / 局在 / Gタンパク質 /
受容体
/
分子機構
/ 疾患 / Gタンパク質病 / 機能選択性 / G蛋白質病
【研究成果の概要】
疾患の原因メカニズムとして需要な、G蛋白質共役レセプターのアゴニストによらない自律的活性化のメカニズムを明らかにし、またその制御機構としてのインバースアゴニスト、レセプターとG蛋白質の共役を標的とする変異体シグナル分子の遺伝子導入、機能選択的活性化の効果をシグナル分子の細胞内局在変化を指標に解析した。
【研究代表者】
槙田 紀子 (槇田 紀子) 東京大学 医学部附属病院 助教
(Kakenデータベース)
【研究分担者】
飯利 太朗
東京大学
医学部附属病院
特任講師
(Kakenデータベース)
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2007 - 2009
【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
G蛋白質シグナルの脱感作と疾患
【研究分野】内分泌学
【研究領域課題番号】
17590955 (KAKENデータベースで見る)
【研究キーワード】
G蛋白質 / GPCR /
分子機構
/ 脱感作 / 疾患 / G蛋白質病 /
レセプター
【研究成果の概要】
1)G蛋白質病の解析に基づくG蛋白質の脱感作メカニズムの解明:
G蛋白質病の解析は、GPCR・G蛋白質の作用機構の解明に貢献してきた。今回、新たなG蛋白質病の原因となるG蛋白質変異体(AVDT変異体)を解析し、G蛋白質レベルの脱感作機構に示唆を得た。
(1)GPCRシグナルの差異と脱感作:G蛋白質の細胞内局在を細胞間で比較検討し細胞特異的な脱感作の分子メカニズムにG蛋白質の可逆的な脂質修飾が関与する可能性を示した。
(2)G蛋白質レベルの脱感作:関与するpalmitoyl-esteraseの過剰発現によってシグナルの抑制と相関するGs局在変化が生じることを明らかにした。
2)新しい
レセプター
・G蛋白質シグナル調節機構と病態への関与:
(1)脱感作制御分子の遺伝子導入:
レセプター
・G蛋白質シグナルの脱感作に対して、GRK、arrestin、Gtの遺伝子導入とシグナル分子の局在変化の相関を検討した。
(2)シグナルスイッチング:Ca感知受容体(CaSR)のシグナル変化を原因とする新規の疾患であるacquired hypocalciuric hypercalcemiaで新たなCaSR自己抗体を発見した。この自己抗体は、CaSRに対するallosteric modulatorとして作用し、本来GqおよびGiと共役するCaSRをGqのみを活性化するユニークな活性型に維持し、シグナル特異性のスイッチングという制御を行っていることを明らかにした。今後、類似疾患の解明とあわせて、GPCRのシグナル特異的な制御機構の解明への示唆が得られると考えられる。
(3)AT1を端緒としてGPCRに対するインバースアゴニスト作用の薬剤における意義を検討し、薬剤スクリーニングをおこなった。
【研究代表者】
槙田 紀子 東京大学 医学部附属病院 助手
(Kakenデータベース)
【研究分担者】
飯利 太朗
東京大学
医学部附属病院
特任講師
(Kakenデータベース)
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2005 - 2006
【配分額】2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
G蛋白質と疾患:
分子機構
の解析とシグナル制御
【研究分野】内分泌学
【研究領域課題番号】
14207044 (KAKENデータベースで見る)
【研究キーワード】
G蛋白質 /
レセプター
/
分子機構
/ G蛋白質病 / 遺伝子治療 / 脱感作 / 心肥大 / インバースアゴニスト
【研究成果の概要】
1)G蛋白質病解析に基づくG蛋白質の作用メカニズムの解明:
我々は、
レセプター
によるG蛋白質活性化モデルを提唱してきたが、(1)新しいG蛋白質病で発見されたAVDT変異体を解析し、自体シグナルに対し抑制的に作用することを明らかにした。(2)αとβγの相互作用に関与する変異体を解析した。
2)新しい
レセプター
・G蛋白質シグナル機構と病態への関与:
(1)メカニカルストレスにより、AT1
レセプター
がアンジオテンシンII非依存性に自立的に活性化されることを明らかにした。(2)ある種のAT1
レセプター
ブロッカーがインバースアゴニストとして作用することによって、この自律的活性化を抑制することを明らかにした。新しい
レセプター
の活性化機構と制御機構として普遍性を有すると考えられる。(3)
レセプター
シグナルの脱感作のメカニズムとその抑制機構と明らかにした。
3)G蛋白質シグナルの解析・制御ツールをデザインしシグナルを制御する:
G蛋白質活性化モデルに基づき、
レセプター
、βγを標的としこれを抑制するGα変異体を作製してきた。これまでの解析を応用して、各Gαの変異体のデザインを改良・作製した。
4)疾患モデル系への選択的遺伝子導入の試み:
遺伝子導入による制御・治療を展望して、G蛋白質変異体を、心肥大・高血圧などのモデル系の細胞/動物へ、アデノウイルスを用いて遺伝子導入し、効果を検討した。
【研究代表者】
飯利 太朗 東京大学 医学部附属病院 助手
(Kakenデータベース)
【研究分担者】
藤田 敏郎
東京大学
医学部附属病院
教授
(Kakenデータベース)
大西 洋英
自治医科大学
非常勤講師
(Kakenデータベース)
槙田 紀子
東京大学
医学部附属病院
助手
(Kakenデータベース)
本倉 徹
東京大学
医学部附属病院
講師
(Kakenデータベース)
【研究種目】基盤研究(A)
【研究期間】2002 - 2004
【配分額】38,610千円 (直接経費: 29,700千円、間接経費: 8,910千円)