【研究領域課題番号】19H03505 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん抑制遺伝子 / 複製 / DNA修復 / DNAダメージ / 複製ストレス / SLFN11 / バイオマーカー / がん遺伝子 / 抗がん剤 / トランスジェニックマウス / がん / がん抑制因子 / DNA損傷 / PARP阻害剤 / 白金製剤 / 細胞周期 / 薬剤耐性 / MYC / クロマチン / プラチナ感受性 / 抗がん剤耐性

【研究成果の概要】

DNA障害型抗がん剤の感受性を飛躍的に高めるSLFN11について研究した。SLFN 11がクロマチン構造を変化させ、免疫やストレス応答に関する遺伝子発現を高めることを報告した。ヒト正常Bリンパ球の分化段階におけるSLFN 11の発現変化を報告した。SLFN 11の発現制御因子やB細胞由来血液腫瘍の抗がん剤選択に繋がる発見である。SLFN11とある種のがん遺伝子とは共存できないことを明らかにし、SLFN11ががん抑制遺伝子として機能する可能性を裏付けた一方で、正常に比べてがん細胞でSLFN11の発現が高まるケースが多々あり、SLFN11を単純ながん抑制遺伝子として考えるのは難しいことがわかった。

【研究の社会的意義】

半世紀の間、化学療法の第一線で使用されている白金製剤などのDNA障害型抗がん剤に、いまだ効果予測バイオマーカーが存在しない中、薬剤感受性増強作用を持つSLFN 11はバイオマーカーとして期待されている。本研究成果により、SLFN 11がどのがん種でどの程度の割合で高発現しているのかを明らかにでき、今後どのがん種についてSLFN 11研究を進めていくべきかの道筋が立った。また、SLFN 11の新たな機能や正常細胞での発現制御を明らかにできたことから、抗がん剤のSLFN 11を介した新規作用メカニズムや、抗がん剤の感受性を高める戦略を提唱できた。SLFN 11を標的とする抗がん治療の土台を築いた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究領域課題番号】18K06961 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ICF症候群 / DNAメチル化 / クロマチンリモデリング / 染色体不安定性 / ペリセントロメア / DNA修復 / 非相同末端結合 / DNA複製 / CDCA7 / HELLS / Rループ / DNA損傷 / 染色体安定性 / エピジェネティクス / NHEJ / DNA損傷修復

【研究成果の概要】

ICF症候群は染色体不安定性を主徴とする遺伝性疾患である。本研究では、本症候群で変異しているCDCA7とHELLSが複合体を形成し、非相同末端結合型DNA修復及び維持DNAメチル化を促進する事、そしてRループの形成阻止に関与することを見出した。また、CDCA7及びHELLS欠損細胞では、低メチル化したペリセントロメアからの異所性の転写に起因するRループ形成とDNA損傷の蓄積が認められることを見出し、患者で染色体不安定性が起こる機序の大枠を明らかにした。

【研究の社会的意義】

ICF症候群は稀な遺伝病ではあるが、本研究を通してCDCA7/HELLS複合体がエピジェネティック制御機構及びDNA損傷修復機構への関与を介して染色体の安定性を維持する機構の大枠を明らかにすることができた。この結果は両機構間のクロストークが染色体安定性の維持すなわちゲノムインテグリティの維持に重要であることを示唆しており、これは学術的に重要な発見である。また本研究成果は、ゲノムインテグリティの破綻に起因する癌などその他の疾患の理解及び治療法開発に繋がる可能性があり、社会的にも重要な発見である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】放射線・化学物質影響科学

【研究領域課題番号】25740016 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

DNA修復 / 抗がん剤 / PARP阻害剤 / トポイソメラーゼ / 薬剤耐性 / がん / 相同組み替え / DNAダメージ / ヌクレアーゼ / 放射線 / 抗がん治療 / DNA損傷 / 併用療法 / PARP

【研究成果の概要】

がんの治療には放射線や抗がん剤が使用されます。放射線も抗がん剤もDNAに傷をつけることで、がん細胞を死に導きます。しかし、細胞はDNAの傷を修復する能力を持っているので、そちらが勝ればがん細胞は生き延びてしまいます。DNA修復に関わる遺伝子の機能を明らかにすることで、抗がん剤の効果を高める戦略を立てることが可能です。この研究では放射線やある種の抗がん剤により生じたDNA損傷の修復因子と、その作用メカニズムを明らかにしました。また、新規の抗がん剤（PARP阻害剤）の新たな作用メカニズムを明らかにしました。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2015-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】放射線・化学物質影響科学

【研究領域課題番号】21310041 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

クラスターDNA損傷 / 放射線 / シンクロトロン放射光 / イオンビーム / DNA修復 / 軟X線 / EPR / DNAラジカル / APサイト / 塩基除去修復酵素 / モンテカルロシミュレーション / 不対電子種 / 突然変異 / 塩基損傷 / 電子常磁性共鳴装置 / トラック構造 / DNA損傷 / クラスターDNA / シンクロトロン放射 / 塩基除去修復 / 分子動力学法

【研究成果の概要】

クラスターDNA損傷の構造と生成機構の解明を目指し、生化学的手法と分光学的手法の両面から様々な放射線照射したDNA試料の分析を行った。その結果、イオンビーム照射により生じるクラスターDNA損傷の収率を決定するとともに、コンピュータシミュレーションによるデータ解析と損傷生成モデルの構築を行った。さらに高輝度軟X線放射光ビームラインに設置されたEPR装置を用いて、DNA中の元素の内殻電子の励起に特有なラジカル生成反応があることなどを見出した。これらの成果は国内外の会議で発表するとともに、25報の論文として発表した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009-04-01 - 2014-03-31

【配分額】17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)

【研究分野】放射線・化学物質影響科学

【研究領域課題番号】19101002 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メダカ / 逆遺伝学 / 突然変異 / DNA損傷 / DNA修復 / 逆遺伝子 / 突然変異生成 / 組織特異的遺伝子発現 / 突然変異誘発

【研究成果の概要】

本申請は、「メダカを用いた個体・組織レベルでの遺伝子機能解析系の確立」を目指している。逆遺伝学的手法を確立し、そこで得られた変異個体をベースに、別途確立する組織特異的遺伝子発現系により組織特異的に当該遺伝子発現の制御を行い、組織間・異なるタイプの細胞間での遺伝子機能の違い、その最終生物作用の違いを解析する、というのが基本戦略である。このグランドデザインのもとにモデルケースとして、「DNA損傷に対する生物応答、その生物作用」を「突然変異生成」を指標に解析する系を確立した。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2007 - 2011

【配分額】107,640千円 (直接経費: 82,800千円、間接経費: 24,840千円)