【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】17K15612 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン受容体基質 / 肝癌 / インスリンシグナル / シグナル伝達 / 糖尿病 / 肥満

【研究成果の概要】

肝癌では種々のシグナル経路が活性化していることが知られている。多くの疫学研究で肥満や糖尿病と肝癌の強い関連が報告されているが、肥満と糖尿病に共通するのはインスリン抵抗性に起因する高インスリン血症である。肝癌形成におけるインスリンシグナルの寄与は不明な点が多いため、両シグナル上流に位置するインスリン受容体基質(Irs)1、Irs2に着目し、肝臓特異的Irs1欠損マウス、肝臓特異的Irs2欠損マウスに薬剤で肝癌を誘発し表現型を解析した。一連の解析の結果、肝癌形成時にWnt経路の亢進により発現増加したIrs1がインスリンシグナルの活性化に関与し、肝癌進展において重要な役割を担う可能性が示唆された。

【研究の社会的意義】

LIrs1KO、LIrs2KOマウスは通常食下では脂肪肝を伴わず、正常耐糖能に近いことが先行研究や本研究で明らかになっている。高血糖や脂肪肝は肝癌の増悪因子であることが報告されているが、今回我々は、LIrs1KO、LIrs2KOマウスにDENで肝癌を誘発し、通常食下で観察することにより、高血糖や脂肪肝などの肝癌発症における交絡因子を除外した状態でインスリンシグナル関連分子の肝癌形成における役割を評価できた。LIrs1KOマウスで肝癌の進展が抑制されたことを踏まえると、今後Irs1が肝癌治療の分子ターゲットになる可能性もあると考えられた。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2019-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】医化学一般

【研究領域課題番号】17K08625 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン / IGF / シグナル伝達 / インスリン受容体基質 / ユビキチン / 糖尿病 / がん / インスリン様成長因子 / Nedd4 / USP / USP15

【研究成果の概要】

インスリン/インスリン様成長因子（IGF）は動物の代謝調節や成長に重要である。これらが標的細胞に作用して起こす細胞内シグナルに異常が生じると、糖尿病やがんの発症につながる。本研究では、シグナルを仲介するインスリン受容体基質（IRS）のモノユビキチン化レベルが複数のユビキチンリガーゼと脱ユビキチン化酵素によって制御され、新しいメカニズムでシグナル強度を調節していることを発見した。さらに、これらの酵素がIRSを基質として認識する分子機構や、酵素活性の調節機構の一端も明らかにした。

【研究の社会的意義】

我々は以前、インスリン/IGFの細胞内シグナルがIRSのモノユビキチン化によって制御されることを独自に発見していた。本研究では、この過程に関与するユビキチンリガーゼと脱ユビキチン化酵素を同定し、その作用機序を調べることで、研究を進展させた。本研究は、インスリン/IGFシグナルの新たな制御メカニズムの発見として、学術的価値が高い。また、同定した酵素を標的とすることで、インスリン/IGFシグナルを修飾する方法を開発できる可能性を示すことができた。この開発が成功すれば、糖尿病やがんの新しい治療法の開発につながると期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)