【研究領域課題番号】19H03622 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

多因子遺伝 / 総動脈幹症 / TBX1 / Tbx1 / 発生・分化 / 遺伝子 / 発現制御 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / Tbx20 / 心臓神経堤細胞 / 二次心臓領域

【研究成果の概要】

22q11.2欠失症候群に合併する先天性心疾患の責任遺伝子であるTBX1の発現を遺伝子改変技術で低下させたマウスモデルにおいて、妊娠母マウスに葉酸を投与することにより、胎仔の先天性心疾患表現型を軽症化することに成功し、葉酸によりNOTCHシグナルが活性化され、心臓前駆細胞である神経堤細胞の発生分化異常が救済される機序が示唆された。また、遺伝子改変マウスの交配実験によりTBX1と同じ遺伝子群のTBX20が心臓発生において遺伝的相補性を持って機能することが明らかになり、下流転写因子PITX2の発現を制御することにより心臓ルーピングおよび心室中隔形成に関与すると考えられた。

【研究の社会的意義】

本研究課題におけるTBX1とTBX20の遺伝的相補性が示された成果は、多因子遺伝と考えられる複雑先天性心疾患の発症分子機序解明のための一つの基礎的知見として重要である。また、ヒト染色体・遺伝子異常そのものを治療・修復する医療は困難だが、葉酸によるTbx1発現低下マウスの心疾患表現型の軽症化および心臓神経堤細胞の機能回復とその分子経路を示唆した本研究成果の学術的意義は高く、将来的にヒト22q11.2欠失症候群の心疾患を軽症化する治療・予防法につながる可能性を示すことから、数多くの心疾患への応用を含めて社会的意義は大きい。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究分野】精神神経科学

【研究領域課題番号】16390320 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

広汎性発達障害 / 自閉症 / 疾患感受性遺伝子 / 相関研究 / アミノ酸繰り返し配列 / DNAメチル化 / 注意欠陥障害 / 遺伝子変異 / アミノ酸リピート / 遺伝子 / 複雑疾患 / 多因子遺伝 / 神経線維症腫 / 染色体7番長腕 / 染色体15番長腕

【研究成果の概要】

本研究は、わが国では数少ない自閉症の研究機関がチームを組み、自閉症を代表とする広汎性発達障害(PDD)の疾患感受性遺伝子群探索のため、対象のリクルートと候補遺伝子の解析を進めた。対象リクルートに関しては、三重県、愛知県の地域療育機関ならびに、東京大学医学部附属病院「こころの発達診療部」と連携して、当事者・家族の協力のもとにリクルートを進め、平成18年度末の段階で、家系サンプル240例を含む300例以上のPDDサンプルの収集を終えている。これらを用いて2番、7番および1番染色体(Angelman症候群領城とGABA受容体群)の各長腕領域の候補遺伝子を中心に、北里大学と解析領域を分担して行った。7番染色体長腕上ではTAC1,NPTX2,RELN, LAMB1,LAMB4,NRCAMS-SCAM, FOXP2,PTPRZ1,WNT2,NPTX2などの解析を行い、この一部でPDDとの関連が強く示唆された。鳥取大学では、三塩基繰り返し配列の影響に注目し、脆弱X症候群のFMR遺伝子における繰り返し多型の影響を検討したが、一般の自閉症では関連は認めなかった。一方HOXA1遺伝子のヒスチジン繰り返し部分で、自閉症サンプルで新たな繰り返し多型を発見、結果的に自閉症との関連は否定的であったが、細胞機能障害を通じて神経分化に対する何らかの異常を引き起こす可能性が示唆された。この他に、レット症候群におけるMECP2遺伝子のアリル特異的発現の検討、Neuroligin関連遺伝子のエクソン部分PDDサンプルにおける変異探索等を行った。後者では、現在までのところ変異は見出されていない。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2004 - 2006

【配分額】14,100千円 (直接経費: 14,100千円)