Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

ウイルス / 感染防御 / マウス / インターフェロン / 発生工学 / ノックアウトマウス / オリゴアデニル酸 / ウイルス感染 / 炎症性疾患

代表的なインターフェロン(IFN)誘導遺伝子の一つである2',5'-オリゴアデニル酸合成酵素(OAS)は、「2-5Aシステム」と呼ばれるIFNによるウイルス感染防御機構を担っていることが古くから知られていたが、それ以外のOASの機能についてはほとんど研究がなされていなかった。そこで我々は、マウスOAS遺伝子のクローニングおよび解析を行い、さらにOASの生理機能を明らかにする目的でこれまでに5種類のOASファミリー遺伝子欠損(Oas1a^<-/->, Oas1c^<-/->, Oas2^<-/->, Oas1a/Oas2^<-/->, Oas1/Oas2/Oas3 (OASC)^<-/->)マウスの樹立に成功している。本研究ではこれらのマウスを用いて表現型の解析を行なったところ、ファミリー遺伝子の中でOas1aは特徴的に(1)細胞内ウイルス認識において下流実行因子RNaseLとは共役しない新規機能を持ち、(2)炎症応答時においてはサイトカインのシグナルを負に調節するが、STAT1のリン酸化シグナルには直接関与せず未知の機構を介していること、が示唆された。また、OAS遺伝子は卵巣で構成的に非常に強く発現しているものの、OAS遺伝子クラスターを欠損するOASC^<-/->マウスにおいても産仔数等に異常は認められないことから、(3)OASは通常飼育条件下では卵子発達に特に必須ではないことが明らかになった。これらのことから、Oas1aが特異的に「2-5Aシステム」の概念から逸脱する新機能を持つことが明らかになり、OASファミリー遺伝子欠損マウスを用いた更なる解析が必要であると考えられる。

抗菌ペプチド / デフェンシン / マウス / 感染防御

近年、生体における感染防御機構の一環として、抗菌ペプチドの存在が報告されている。感染症対策の重要性が認識されつつある現在、defensinは、感染防御機構の重要な構成因子として急速に注目を集めている。しかし、defensinの抗菌機序をはじめ、その発現機構は未だ解明されておらず、研究レベルとしては国内・海外ともに萌芽的状態にある。なお、抗菌ペプチド群において、未知の生理活性作用を有する新規defensinが報告されつつある。例えば、本研究者らはマウス骨格筋において新しいdefensinを発見し、mBD6と命名し報告した(Yamaguchi, Fukuhara, Nagase, J Biol Chem 276:31510,2001)。さらに、本研究者らはヒトおよびマウスの精巣上体において特異的に発現するbeta defensinを発見し、抗菌活性を有することを報告している(Yamaguchi, Nagase, J Immunol 169:2516,2002)。
本研究では、defensinの生理的機能を解明するため、マウスbeta defensin(mBD)のトランスジェニックマウスおよびノックアウトマウスの作成に着手し、研究を進めている。
また、hBDを中心に、未だ解明されていないdefensinの抗菌メカニズムを探索している。defensinは、Na^+の存在によって濃度依存的に抗菌活性を消失することが知られており、イオン環境が抗菌作用発現に重要と考えられる。生体内defensinの抗菌作用は未知であり、生体内を模したイオン環境および実験的イオン環境において、細菌・真菌に対する抗菌活性を検討中である。また、各種サイトカインや脂質メディエーター(エイコサノイド、血小板活性化因子PAF)は、defensinの誘導・産生や抗菌メカニズムに関与する可能性があり、hBD2抗菌活性を増強・減弱する因子を検討中である。

【研究分担者】
栗原裕基	東京大学	大学院・医学系研究科	教授	(Kakenデータベース)