【研究領域課題番号】19H03264 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

嗅覚 / 嗅覚受容体 / 嗅覚行動 / 嗅神経細胞 / 神経細胞分化 / 転写因子 / 神経分化

【研究成果の概要】

嗅覚受容体は大きく２つのクラス、「魚類から哺乳類に共通した」Class Iと「陸生動物特異的な」Class IIに分類される。嗅神経細胞は、その分化過程においてどちらかのクラスの受容体を発現するように運命づけられる。最近、我々はこの嗅神経細胞の二者択一的運命決定の制御因子として転写因子Bcl11bを同定した。本研究課題では、Bcl11bによる嗅覚受容体クラス選択の制御機構の全容を明らかにすることを目的としている。これまでに、嗅神経細胞の運命選択がそれぞれの嗅覚受容体のエンハンサーレベルで制御されていること、さらにBcl11bがClass I 嗅覚受容体のエンハンサー、Jエレメントに抑制的に働くことを明らかにした。
2020年度、Jエレメントのエンハンサー活性に必要最小領域を同定するとともに、エンハンサー活性に必須なモチーフ配列を同定した。しかしながら、これらの領域にはChIP-seq法によって同定したBcl11b結合部位は含まれていなかったことから、Bcl11bは直接Jエレメントに結合して抑制的に働くのではなく、間接的にエンハンサー活性に作用することがわかった。
嗅神経細胞の運命選択の破綻によって発現する受容体のクラスに偏りが生じることで、生得的忌避物質に対する嗅覚行動が大きく影響された。この変異マウス高次脳における嗅覚情報処理経路の解析を進めた結果、Bcl11b遺伝子の欠損によって、嗅上皮腹側で異所的にClass I嗅覚受容体を発現した嗅神経細胞は、嗅球腹側から前嗅核腹側領域を活性化していたことから、少なくとも、嗅神経細胞から嗅球、前嗅核までは、嗅神経回路は発現する嗅覚受容体の種類ではなく、嗅神経細胞の嗅上皮上の場所によって決まるのではないかと考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2023-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究領域課題番号】18K14651 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

嗅覚 / 脱感作 / 順応 / 匂い / ムスク / SNP / 嗅覚受容体

【研究成果の概要】

日常生活において、香りは生活の質を高める重要な要素のひとつとなっている。視覚が光を受容するたった4種類の受容体で構成されるのに対して、嗅覚は、ヒトでは396種類もの受容体がある上、各々が多数の匂い物質を受容する。さらに嗅覚受容体には多型があり、遺伝型により匂い応答性が異なる。こうした嗅覚の複雑さが、匂いを研究対象として扱う上での挑戦性を高めており、個々人の好みや目的に合いかつ周囲と調和のとれた香りの創出を阻んできた。本研究では、受容体と匂い物質の対応関係がシンプルな“ムスクの香り”をモデルとして、個々の嗅覚受容体が担う匂いの質と受容体の遺伝的多型が匂いの感じ方に及ぼす影響を解明した。

【研究の社会的意義】

比較的安価に個人の全ゲノム配列が決定できるようになった現在、食品・香粧品業界における香りの利用においても、個々人の感性やニーズに合わせた香りをデザインする、あるいは、逆に遺伝型の情報から個人差の少ない香りをスクリーニングしてユニバーサルな香りをデザインすることが求められる。この様な、近未来の香りデザインを視野に入れたとき、本研究における“受容体の遺伝的多型が匂い感受性に及ぼす影響”や“個々の受容体が担う匂いの質”の解明は学術的にも社会的にも意義深い。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】神経解剖学・神経病理学

【研究領域課題番号】16H06144 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経回路形成 / 神経科学 / 嗅覚 / 発生 / 分子生物学 / 神経活動 / カルシウムイメージング / 神経発生 / 自発活動 / 電気生理学 / 嗅覚受容体 / 神経回路 / シナプス / 回路形成 / シナプス特異性 / 発生学 / 脳・神経

【研究成果の概要】

高等動物が外界の情報に対して適切な行動を選択するためには、発生の過程で脳に存在する神経回路が個体差なく正確に形成される必要がある。神経回路は、遺伝子に規定されたプログラムに加えて、臨界期に生じる神経活動による精緻化を経て完成される。この回路構築の具体的な分子メカニズムの理解は、動物の先天的な行動と学習によって変化する可塑的な行動原理を理解する上で重要な示唆を与える。
一般に回路の精緻化は、神経細胞間の同期的な発火活動によると多くの教科書に記載されている。しかし我々はカルシウムイメージング及び光遺伝学による神経活動の観察、操作を通じて、新しい神経活動依存的な回路形成メカニズムを明らかにした。

【研究の社会的意義】

ヒトを含む高等動物の脳は、複雑かつ精緻な神経回路を用いて感覚入力情報に対して適切な出力行動を行う。この情報処理を担う神経回路の破綻は、精神・神経疾患の原因であることから、神経回路形成のメカニズムを解明することは基礎科学のみならず臨床の分野において重要な示唆を与えうる。
一般に高等動物の神経回路は、遺伝的プログラムに加えて臨界期に生じる神経活動に依存した回路の精緻化を経て完成される。この活動に依存した回路の可塑的な変化は、神経細胞間の同期的な発火活動による（ヘブ則）と多くの教科書に記載されている。しかし今回我々は、既存のヘブ則に当てはまらない新規の活動依存的な回路構築のメカニズムを明らかにした。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円)

【研究分野】神経化学・神経薬理学

【研究領域課題番号】16K14576 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

嗅覚 / 神経細胞 / 嗅覚受容体 / 直接変換法 / リガンド / 匂い / 神経科学 / 脳・神経 / ゲノム

【研究成果の概要】

ヒト嗅覚受容体のリガンドを同定することは、ヒトの匂い受容の理解にとって必須である。本申請課題では、ヒト嗅覚受容体のリガンドを同定するアッセイ系の確立するため、ヒト嗅神経をin vitroで作出する方法を計画した。発生期の嗅覚神経細胞の遺伝子発現プロファイルデータから候補となる転写因子を絞り込んだ。現在、レンチウイルスを用いてヒト線維芽細胞に遺伝子導入し、嗅覚神経細胞への分化誘導を試みている。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)

【研究分野】発生生物学

【研究領域課題番号】16K07366 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

嗅覚 / 嗅覚受容体 / 嗅神経細胞 / 神経分化 / 遺伝子発現 / 転写因子 / 転写調節配列 / 運命決定 / 神経科学 / 細胞 / 遺伝子

【研究成果の概要】

匂いを感知する嗅覚受容体は、魚類から哺乳類に至る脊椎動物に共通して存在するクラスI（水棲型）と陸棲動物に特異的なクラスII（陸棲型）の2種類に大きく分類される。つまり鼻の中では発現する受容体のタイプによって異なる2種類の嗅神経細胞が作り出されるが、そのメカニズムは長年未解明のままだった。本研究では、２種類の嗅神経細胞を作り分けるのに転写因子Bcl11bが重要な機能を果たしていることを明らかにした。またBcl11bの発現を人為的に操作によって鼻のなかの水棲型と陸棲型の受容体のバランスが崩れたマウスでは、感じ取る匂いの世界が大きく変化することがわかった。

【研究の社会的意義】

ゲノム上最大の遺伝子ファミリーを形成する嗅覚受容体は大きく２つのクラスに分類されることが知られていた。嗅覚受容体の発見以来、四半世紀以上未解明であった嗅覚受容体のクラス選択の分子メカニズムを明らかにした本研究成果の学術的価値は高いと言える。また末梢神経である嗅神経細胞のクラス選択を変えるだけでマウスが感じる匂いの世界と嗅覚行動は大きく変化した結果は興味深く、今後、嗅覚受容体クラス選択と動物の嗅覚行動を繋ぐ神経基盤が解明できるものと期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】発生生物学

【研究領域課題番号】24370087 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経科学 / 神経回路 / 嗅覚 / 発生 / 軸索ガイダンス / 感覚情報 / 脳科学 / 嗅覚受容体 / 発生学 / 軸索投射 / 神経活動

【研究成果の概要】

マウスの嗅覚系では、同一の嗅覚受容体(OR)を発現する嗅覚神経細胞は発生の過程で自身の軸索を収斂させ嗅球の特定の糸球体へと投射する。先行研究から、発現するORは複数の軸索ガイダンス、細胞選別分子の転写レベルを調節することによって軸索投射を制御することが明らかとなっている。しかしながら、どのようなシグナルによってORが活性化されるのかというシグナルソースについては明らかとされていなかった。本研究では、ORに由来するリガンドに依存しない基礎活性が軸索投射に重要な役割を果たすことを見出した。この発見は、元来ノイズと考えれらていた基礎活性に生理学的な役割があることを示した初めての知見である。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】24227003 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

嗅覚受容体 / 匂い物質 / リガンド / 生理活性物質 / 嗅覚 / 匂い / マウス

【研究成果の概要】

マウスが自然界で感知する匂いと嗅覚受容体の対応付けは進んでいない。また、嗅覚受容体は、精巣、心臓、筋肉など、鼻以外の組織でも発現しているが内在性リガンドは同定されていない。本研究では、これら嗅覚受容体のナチュラルリガンドを同定することを目的とした。活性物質精製に適した効率のよい嗅覚受容体アッセイ系を確立した。嗅覚受容体のナチュラルリガンドとして、包皮腺から脂質関連物質の精製・構造決定に成功した。卵巣に発現する嗅覚受容体の内在性リガンドの同定及び機能解析に成功した。動物の社会性行動の理解、化学生態環境の制御、創薬フィールドの拡大という、脳科学、環境問題、医薬領域への波及効果が期待される。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2012-05-31 - 2017-03-31

【配分額】214,630千円 (直接経費: 165,100千円、間接経費: 49,530千円)

【研究分野】感性情報学・ソフトコンピューティング

【研究領域課題番号】23650107 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ケモインフォマティクス / 嗅覚 / 機械学習 / QSAR / 調香 / 複合臭 / 嗅覚受容体 / 分子情報 / 官能評価

【研究成果の概要】

人間や,生体の嗅覚応答をより定量的に予測することは,生活のさまざまな面において有用である.本研究では,匂い物質の物理化学的な特徴を定量的に分析することによって,匂いの知覚を予測する方法論を検討した.特に複合臭の知覚について検討した.それぞれの匂い物質の物理化学的特徴を示す分子記述子を分析することで,両者をある程度の精度で判別可能であることを示した.続いて,分子記述子を用いて嗅覚受容体の応答の予測を行った.嗅覚受容体応答が類似している場合,知覚は安定であり,多様な要素臭を含む場合に,濃度に対する知覚の変化が大きいことが分かった.この安定性は,複合臭を構成する要素臭の組み合わせで決まる可能性があることを示唆する.分子の物理化学的特徴に基づく,生体応答の予測が有用であることが分かった.また複合臭の知覚を予測することが可能である例を示した.

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2011 - 2012

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】神経解剖学・神経病理学

【研究領域課題番号】22700364 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経回路網 / 神経回路形成 / 嗅覚 / 軸索投射 / 神経科学 / 神経活動 / 分子生物学 / 発生 / 嗅覚受容体 / 神経回路

【研究成果の概要】

複雑な神経回路の形成メカニズムを明らかにすることは神経科学における中心課題の一つである。マウスの嗅覚系では、発現する嗅覚受容体が中心的な役割を担うことが知られているが、嗅覚受容体タンパク質を活性化するシグナルの実態については明らかにされていなかった。本研究課題では、嗅覚受容体が持つリガンドに依存しない基礎的活性に着目し、個々の受容体ごとに活性の度合いが異なっており、そのシグナル強度の差が軸索の投射位置を規定するということを見出した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2010 - 2011

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】神経・筋肉生理学

【研究領域課題番号】21200010 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

視覚 / 聴覚 / 神経科学 / 生理活性 / 遺伝子 / 進化 / 嗅覚 / 生理活性物質 / 嗅覚受容体 / 新規機能性

【研究成果の概要】

嗅覚は、動物の進化の過程で最も古くから存在し、生命維持のために必要な行動に直接関与する重要な感覚である。ヒトやマウスの嗅覚受容体(odorant receptor: OR) 遺伝子は、系統発生学的にClass I とClass II OR の2つのサブファミリーに分類される。Class I OR は魚類OR に類似していることから、これまで進化の名残と考えられ、嗅覚研究の対象は主にClass II OR が中心となってきた。近年のゲノム解析の進展によって、Class I OR が魚類からヒトに至る ほぼすべての脊椎動物で維持されていることなどが明らかとなり、何らかの重要な生理機能を 持つことが示唆されている。本研究によって、陸棲哺乳動物唯一の水棲環境である羊水に、嗅神経細胞によって感知される匂い分子が存在することをマウス行動学実験、組織化学実験ならびに生理学実験によって明らかにした。また、マウス遺伝学的手法を用い、Class I OR を発現するトランスジェニックマウスの作製に成功した。この成果は、Class I OR 発現制御領域の存在を実証した世界で初めての成功例であり、遺伝子発現制御の解明だけでなく、今後標的とするClass I OR 発現細胞を特異的に可視化することが可能となり、Class I OR のリガンド探索に有用なツールとなる。

【研究種目】新学術領域研究(研究課題提案型)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】30,940千円 (直接経費: 23,800千円、間接経費: 7,140千円)

【研究分野】発生生物学

【研究領域課題番号】20570208 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

遺伝子発現調節 / 嗅覚受容体多重遺伝子 / 嗅覚 / 嗅覚受容体 / 遺伝子発現 / トランスジェニック / 神経分化

【研究成果の概要】

マウス嗅覚受容体(odorant receptor:OR)遺伝子の発現制御機構の解明を目的とし、OR遺伝子の発現制御に関与する因子の探索と発現制御領域同定のためのトランスジェニックマウスの作成を行った。その結果、OR遺伝子発現に関与すると考えられる制御因子を新たに同定した。また発現制御領域の同定のためのトランスジーンコンストラクトを作成し、現在までに複数のトランスジェニックマウス系統を得ている。今後これらのトランスジェニックマウスの詳細な解析を行い、制御領域の同定を継続して行う。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】発生生物学

【研究領域課題番号】18570206 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

嗅覚 / 嗅覚受容体 / 遺伝子発現 / 転写因子 / トランスジェニック / Lhx2 / 神経分化

【研究成果の概要】

ヒトやマウスの嗅覚神経系は、嗅覚受容体(odorant receptor:OR)によって数十万もの匂い分子を識別している。OR遺伝子はゲノム上最大の遺伝子ファミリーを形成する多重遣伝子であり、その総数はマウスにおいて約千個に及び、全遣伝子の5%を占める。嗅神経細胞におけるOR遺伝子の発現は、免疫系の抗原受容体遺伝子と同様に、1つの細胞で1種類の遺伝子が、対立遺伝子の一方からのみ発現するという極めて興味深い発現様式をとる。しかしながら、その遣伝子発現制御機構は明らかになっていない。嗅覚受容体多重遺伝子ファミリーは、大きく分けて2つのタイプ(水棲型OR遺伝子:クラス1、陸生型OR遺伝子:クラス2)に分類される。我々のこれまでの研究から、LIMホメオドメイン型転写因子Lhx2が、クラス2嗅覚受容体遺伝子M71のプロモーター領域にあるホメオドメイン配列に結合すること、またLhx2遺伝子欠損マウスでは調べたすべてのクラス2嗅覚受容体遺伝子の発現がなくなっていることが明らかとなっている。本研究では、Lhx2遺伝子欠損マウスにおけるクラス1嗅覚受容体遺伝子の発現を解析した。その結果、クラス2遺伝子とは異なり、クラス1遺伝子はLhx2遺伝子欠損マウスにおいて発現していることが明らかとなった。これらの結果から、クラス1およびクラス2嗅覚受容体多重遺伝子は、それぞれ異なる遺伝子発現制御機構/経路をもっていることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 300千円)