Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

タンパク質間相互作用 (PPI) を対象としたIT創薬手法の確立は、これまでに治療が叶わなかった疾病の根治や、創薬産業の加速に必須である。PPIを狙う創薬では、①未知のPPIの可能性が網羅的に調べられていないこと、②PPIを標的とする医薬品の計算設計技術がほとんど無いこと、の2点が大きな課題であった。今年度は、未知のPPIを標的とした薬剤分子の設計を可能にする計算技術の研究開発を目的とし、当初の計画に沿ってPPI予測技術の高度化ならびにPPI標的薬の設計指標として適切な指標の構築を行った。
PPI予測技術の高度化では、既存のMEGADOCKの並列化方式の改良や「富岳」スパコンを使った大規模計算のための実装評価を実施した。PPI標的薬剤の設計指標の構築では、既存の薬剤様指標であるQEDの数理モデルを参考に、PPI阻害化合物データベースであるiPPI-DBの収録化合物を用いたPPI阻害剤様指標QEPPIを新たに開発し、論文のプレプリント原稿をChemRxivに公開した。QEPPIによるPPI阻害化合物のスクリーニング性能はQEDやRule of Four指標を上回ることが確認されている。今後、タンパク質の構造情報からの示唆を加えるための手法の構築を行い、QEPPIと組合せた分子生成手法の開発を目指す。なお、予測された化合物の実験的確認を目的とする事前準備として、今年度はHTRF法によるPD-1/PD-L1 binding assay、MDM2/p53 binding assayのアッセイ系を準備した。

【研究分担者】
山本一樹	東京大学	アイソトープ総合センター	特任助教	(Kakenデータベース)