【研究領域課題番号】22K11799 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ヒストン / エピゲノム / DNA損傷 / 老化

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2022-04-01 - 2025-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究領域課題番号】21H02074 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

触媒 / エピゲノム / ヒストン / アシル化 / クロマチン

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2021-04-01 - 2025-03-31

【配分額】17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)

【研究分野】薬学およびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19479 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 / 翻訳後修飾 / 化学触媒 / アセチル化 / エピジェネティクス / アシル化 / ヒストン / 染色体 / 蛋白質 / 化学修飾 / がん

【研究成果の概要】

生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする。本研究では、化学触媒DSHが、生細胞内でヒストンを含む内在性タンパク質の特定の残基を選択してアセチル化を進行させることを見い出した。さらに、DSHよりも活性の高い化学触媒HXAの開発をおこなった。

【研究の社会的意義】

生命現象は有機分子と化学反応のネットワークから発現し、そのネットワーク異常が病態を引き起こす。生体内の化学反応は通常、酵素により促進されるが、酵素の機能を代替する化学触媒をつくることを目的として研究をおこなっている、本研究では、遺伝子転写を正に制御するヒストンタンパク質のリジンアシル化を促進する化学触媒を開発した。これにより、エピゲノムを化学的に制御することによる病態治療の端緒を拓いた。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2020-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】16K09390 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

膵癌 / 膵がん / エピジェネテイクス / エピゲノム / クロマチン / ヒストン

【研究成果の概要】

本研究では膵発癌機序におけるエピジェネテイクス機構の重要性を明らかにすることを目的とした。具体的には遺伝子改変膵癌自然発症マウスとヒストンメチル化酵素のKOマウスとを交配し、ヒストンメチル化酵素Ehmt欠損マウスでは膵癌前駆病変の進行が遅延することを明らかにした。さらにまたEhmtの下流で膵前癌病変進行に重要な役割を持つ分子を解析した。これらのデータはEhmtがマウス膵においてKras遺伝子変異存在下での腫瘍発生に重要な役割を果たしていることを示唆するものであった。

【研究の社会的意義】

膵癌においては代表的な４つの遺伝子変異がよく知られているが、それらの存在のみが膵前癌病変の進行に必要十分であるとはいえない。エピジェネテイクス修飾は遺伝子発現を調節する機構であり、癌における重要性も明らかになりつつあることから、それらを標的として制御する薬剤も開発されつつある。本研究において膵癌の発生進行に関わるエピジェネテイクス修飾機構が明らかにされ、その意義が解明されることによる臨床的有用性は高いと考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】遺伝・ゲノム動態

【研究領域課題番号】22770002 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ゲノム機能・発現 / ヒストンバリアント / H2A. Z / エピゲノム / ショウジョウバエ / 乳癌 / ヒストン

【研究成果の概要】

ヒストンバリアントH2A. Zの機能解析を目的として、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを行い、H2A. Zと遺伝学的相互作用を示す遺伝子を複数同定した。さらに、同定された遺伝子の一つに着目し、H2A. Zとの相互作用について解析を行った。その結果、遺伝子プロモーター上で、H2A. Zと共局在する可能性があることが示唆された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2010 - 2011

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】発がん

【研究領域課題番号】22300320 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / 転写 / ヒストン / 発癌 / 機能性RNA

【研究成果の概要】

DNAメチル化やヒストン修飾異常は癌関連遺伝子の不活化に重要な役割を果たし、転写の開始反応を抑制するとされているが、遺伝子プロモーター以外の遺伝子発現制御機構に関しては未知の点が多い。本研究では、転写伸長反応など転写後レベルの遺伝子発現制御におけるDNAメチル化およびヒストン修飾の役割について明らかにすることを目的とする。本年度は、メチル化シトシン結合タンパク、及びヒストンH3K4、K9、K27、K36のメチル化を特異的に認識する抗体を用いて免疫沈降したクロマチンからDNAを抽出し、次世代シークエンサーにより、癌細胞におけるDNAメチル化、ヒストン修飾の状態についてゲノム網羅的に解析し、癌における遺伝子発現の異常に関連するエピゲノム変化について解析した。
癌細胞株を用いた解析では、いずれも安定して5,000万タグ程度の情報を得ることが可能であった。白血病細胞株においてMethylminer法によるDNAメチル化の網羅的解析とメチル化阻害剤で遺伝子発現が誘導される遺伝子について比較したところ、メチル化阻害剤で誘導される遺伝子の中には、プロモーター部位のメチル化だけでなく、H3K27me3により発現抑制されている遺伝子群が同定された。メチル阻害剤によるメチル化解除と遺伝子発現は、必ずしも転写開始点のメチル化の程度と一致しないが、転写開始点がメチル化されていて、メチル化阻害剤で発現上昇する遺伝子は既知の疾患関連遺伝子が多く含まれていた。また、多発性骨髄腫細胞株を用いた検討においては、DNAメチル化はプロモーター部位にCpGアイランドを持つ遺伝子において顕著に遺伝子発現制御と逆相関の関係を示したが、そうでない遺伝子については関連が見られなかった。さらに、Genebody領域のメチル化領域は遺伝子発現と正の相関を持ち、プロモーター領域のメチル化とは違いが見られた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円)

【研究分野】分子生物学

【研究領域課題番号】21687013 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン / Jmjdla / 肥満 / ChIPシークエンス / RNAシークエンス / ヒストンメチル化 / エビゲノム / H3K9 / Jhdm2a / 代謝 / 糖脂質代謝 / ChIP

【研究成果の概要】

Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規に樹立した褐色脂肪細胞におけるJmjd1aの代謝関連標的遺伝子を明らかにし、さらにレトロトランスポゾンをコードする領域がJmjd1aによって制御されていることを明らかにした。プロテオミクス解析では、RNAプロセシングに関わるタンパク群やヒストン脱アセチル化に関与するSin3aとの複合体形成を認めたほか、Jmjd1aの翻訳後修飾を明らかにした。本研究結果は、ヒストンのメチル化変化が代謝制御に関わるという世界で最初期の報告に結実しており、さらに詳細な分子機構の解明に結びつくことが期待される。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2009 - 2012

【配分額】26,520千円 (直接経費: 20,400千円、間接経費: 6,120千円)

【研究分野】基礎ゲノム科学

【研究領域課題番号】21241046 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ノンコーディングRNA / クロマチン / ヒストン修飾 / 転写制御 / ゲノム発現 / 翻訳制御 / エピゲノム / 転写 / ストレス応答 / グルコース代謝 / エビゲノム / ヒストン

【研究成果の概要】

分裂酵母fbp1遺伝子の上流域から合成され、クロマチン弛緩を通じてfbp1遺伝子の大規模な活性化に関わるlncRNA(mlonRNA)について以下の成果を得た。１）mlonRNAを介したクロマチン修飾・再編成に関わる因子を特定。２）mlonRNA転写に必要な転写因子Atf1のクロマチン結合がmlonRNA転写により促進される正のフィードバック制御の発見。３）mlonRNAの細胞質ポリソームへの結合とuORFによる翻訳抑制の発見。４）RNA SeqによるmlonRNA候補42個の同定。５）相反的に転写されるアンチセンスlncRNAの発見。６）マウス細胞でのmlonRNA様lncRNAの確認。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2009-04-01 - 2014-03-31

【配分額】45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円)

【研究分野】遺伝・ゲノム動態

【研究領域課題番号】19570008 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

クロマチン / ヒストン修飾 / 後生遺伝学 / ストレス応答 / ノンコーディングRNA / エピゲノム / ヒストン / 組換え / 転写 / 減数分裂 / 転写制御 / 染色体 / non-coding RNA / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

分裂酵母M26/CRE 配列の周辺におけるヒストン修飾やクロマチン再編成に関わる因子を数種同定し、それらの欠失変異株について、種々のストレスに対する感受性やヒストン修飾における役割を解明した。さらに、グルコース飢餓時に転写が活性化する分裂酵母fbp1+遺伝子座におけるクロマチン再編成に、mRNA 型の長鎖ノンコーディングRNA のカスケード転写が関わることを見出し、ノンコーディングRNA を介した新しい転写活性化モデルを提出した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)