Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

子宮 / 再生 / 生殖医療 / 組織工学 / iPS細胞 / 脱細胞化 / 再細胞化 / 子宮内膜 / 遺伝子導入 / 霊長類

子宮脱細胞化骨格（DUS）を用いた子宮再生の技術を臨床応用すべく、滋賀医科大学動物生命科学研究センターを霊長類実験の実施場所として選定・決定し、実施に必要な体制とチームを整えた。その基盤知見・技術を強固にするためラットを用いた研究も並行して行い、内膜欠損モデルにおいて、DUS移植により腺管構造を有する内膜を再構築することが出来た。しかし、その構築効率は必ずしも高くないため、DUSに子宮構成細胞に分化し得る細胞を予め搭載して再細胞化することにした。胚様体形成とWNT/CTNNB1経路の活性化を通じてヒトiPS細胞をプロゲステロン応答性の子宮内膜間質細胞へ分化誘導する方法を共同研究により確立した。

子宮の先天的・後天的な欠損に対して究極の医療は代理懐胎あるいは子宮移植となるが、安全性や倫理的・法的な問題のため、その実現は極めて難しい。また、これらを部分的な子宮欠損に行うことは過剰な対応である。本研究の成果により部分的な子宮の再生が可能になれば上記の問題は解決され、構造あるいは機能不全を呈する様々な子宮疾患に対して新しい医療になり得る点で、社会的意義は高い。さらに本研究は、世界に先駆けてiPS細胞から子宮構成細胞を作成した点、その過程にWNT/CTNNB1経路が重要な役割を果たしていることなど子宮の発生や分化の生理・病理メカニズムの一端を解明した点で、学術的意義も極めて大きい。

脊髄損傷 / 神経幹細胞 / 移植 / 再生 / コンドロイチナーゼABC / 霊長類

われわれは、神経幹細胞移植の至適時期を決定するために、損傷脊髄内の種々のサイトカインや神経栄養因子の発現の変化を調べ、至適時期が脊髄損傷後1〜2週であることを報告した。この結果に基づき、ラット脊髄損傷後9日目にラット神経幹細胞移植を行い、移植細胞の良好な生着とニューロン、オリゴデンドロサイトへの分化を認め、さらに運動機能の回復が得られることを報告した。
次に、脊髄損傷に対する神経幹細胞移植を臨床応用するためには、霊長類であるサル脊髄損傷に対するヒト神経幹細胞移植の有効性を確認することが重要と考えた。第一段階として、損傷程度の異なるサル脊髄損傷モデルと機能評価法を確立し、この損傷モデルを用いて齧歯類と同様に損傷後9日目にヒト神経幹細胞移植を行い、移植細胞の生着、ニューロン、オリゴデンドロサイト、アストロサイトへの分化を認め、さらに移植による有意な運動機能の回復がみられた。これらの結果は近未来における脊髄損傷に対する神経幹細胞移植の臨床応用に向けた大きな一歩であることは言うまでもない。しかし、慢性期脊髄損傷患者への臨床応用を考慮すると、損傷部で軸索伸展を阻害するグリア瘢痕の克服が必須と考えた。そこで、脊髄損傷後に発現の増加が見られるIL-6が内在性及び移植神経幹細胞をアストロサイトへと分化誘導しグリア瘢痕組織を形成する因子であることに着目し、マウス脊髄損傷後にIL-6受容体抗体を腹腔内投与することにより、損傷部周囲の反応性グリア組織と線維性瘢痕組織の有意な縮小、さらには運動機能の有意な回復が得られた。さらにセマフォリン3Aに対する阻害剤をラット胸髄完全切断損傷モデルに投与し、損傷軸索の再生と機能評価を行った。薬剤投与群では損傷部を貫き再生した軸索が数多くみられ、これらはシュワン細胞により髄鞘化されていた。また薬剤投与群で下肢運動機能も有意に良好な回復がみられた。
今後はこれまでの研究により有効性が確認できた治療法を組み合わせることにより、我が国発のヒト脊髄損傷に対するヒト幹細胞を用いた世界で初めての治療法を近未来に確立できると考えている

【研究分担者】
升田博隆	慶應義塾大学	医学部(信濃町)	講師	(Kakenデータベース)

【研究協力者】
高尾知佳
宮崎薫
三木史恵
吉政佑之

【研究分担者】
中村雅也	慶應義塾大学	医学部	講師	(Kakenデータベース)