本研究では、インスリンの働きを伝えるタンパク質PDK1を脂肪細胞で欠失させることにより脂肪組織でインスリンが作用しないマウスを用いて解析を行いました。このマウスでは、高血糖に加えて、特別な食餌や外的心臓負荷を与えなくても自然に心肥大が発症し、心臓におけるインスリン抵抗性(注２)と分岐鎖アミノ酸代謝の障害が確認されました。特に、分岐鎖アミノ酸の一種であるロイシンが心筋内に蓄積し、細胞成長を制御するmTORC1シグナル経路を異常に活性化させることで、心肥大を引き起こすことが明らかになりました。さらに、分岐鎖アミノ酸の代謝を促進する薬剤を投与したところ、心臓組織のロイシン濃度が低下し、mTORC1活...

腹部大動脈瘤のモデルマウスはこれまでいくつか報告されていますが、より臨床に近い形のモデルマウスの確立を行いました。腹部大動脈瘤患者の実に90％が喫煙者であることに事実に着目し、アポリポプロテインE欠損（Apoe-/-）マウス（動脈硬化モデルマウス）に高脂肪食を負荷し、タバコの煙に1日2回暴露させることで、臨床に近い腹部大動脈瘤モデルマウスの作成に成功しました（図１）。タバコの煙に暴露させるとApoe-/-マウスに高脂肪食を付加しただけでは、なかなか形成されなかった腹部の動脈硬化が形成され、その動脈硬化と一致して瘤が形成され、動脈硬化が直接的に瘤の原因になっていることを証明しました。動脈硬化集積...