プリン体の代謝を阻害する免疫抑制剤をマウスに投与すると、生体分子「グアノシンヌクレオチド」の脳内濃度が低下し、細胞内のGTPと結合する低分子量Gタンパク質の活性が抑制されること、それによって脳内の免疫細胞であるミクログリアの形態が変化することを発見しました。　ミクログリアは、脳やせき髄などの中枢神経系で働く免疫細胞です。胎児期から脳内に存在し、生涯を通じて、脳の恒常性を維持する働きがあります。中でも、出生直後におけるミクログリアは、神経回路の形成や異物の除去、脳血管の構築など、多彩な役割を担うことが報告されています。また、これら一連の脳発生過程で、ミクログリアは細胞の形態を変化させ...

食中毒原因菌のサルモネラは、免疫細胞のマクロファージの内部でアルギニン脱炭酸酵素を発現して酸性環境に対応します。今回、この酵素遺伝子のmRNAの非翻訳領域から生成されたsmall RNAがサルモネラの代謝に関与する複数のmRNAと塩基対を形成し、その発現を制御することを発見しました。　生物の遺伝情報であるDNAの塩基配列はmRNAに転写され、その情報を基にタンパク質が翻訳される。1958年にクリックが提唱したこのセントラルグマにおいて、mRNAは単に遺伝情報の鋳型としてみなされてきました。しかしその後、mRNAが小さなRNA（small RNA）を生み出し、他のmRNAと塩基対を形...

乳がんの中でも特に再発や転移の頻度が高いトリプルネガティブ乳がんにおいて、腫瘍細胞に発現する糖タンパク質GPNMBが、免疫抑制性の腫瘍随伴マクロファージの分化を促進し、がんの上皮間葉転換と転移を誘導する分子機構を明らかにしました。　がんの死因の大半を占める「転移」は、腫瘍を取り巻く微小環境の変化によって引き起こされます。特に、トリプルネガティブ乳がん（TNBC：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2受容体がすべて陰性の乳がん）は進行が速く、再発や転移の頻度が高い予後不良ながんです。本研究では、TNBC細胞に発現する糖タンパク質GPNMBが、免疫細胞であるマクロファージに...

急性心筋梗塞や急性腎障害では、救命治療が成功しても、慢性心不全や慢性腎不全に進展する例が多く見られます。これらの発症メカニズムとして、マクロファージや好中球が重要な役割を担っていることを発見し、マウスモデルにおいて有効な、新しい治療薬の開発に成功しました。 　急性心筋梗塞や急性腎障害は、臓器への血流の減少や遮断に伴う虚血が原因で、極めて死亡率の高い疾患です。早期に血流を回復させて救命できても、その後、慢性心不全や慢性腎不全などの臓器機能不全へ移行する例が多く見られます。しかし、急性期の組織障害や、これから慢性臓器不全へ至るメカニズムは充分に解明されておらず、有効な治療法もあり...

感染や炎症などの際、白血球の一種である未熟好中球が血液中や炎症局所に増加します。これらの病態では、組織に在住する1型自然リンパ球が活性化し、未熟好中球を骨髄から血液中に移動させ、増加した未熟好中球が組織の炎症を抑制することを発見するとともに、これらのメカニズムを解明しました。　血液中には成熟好中球と未熟好中球という2種類の好中球（白血球の一種）が存在します。通常、好中球の多くは成熟好中球で占められており、炎症を誘導し、病原体に対する宿主防御を担っています。一方、感染、組織の傷害、身体的ストレス、がんの発生時などには、未熟好中球の割合が増加します。しかし、このような病態が未熟好中球を...

家族性大動脈解離の症例において同定された新規遺伝子変異を導入した自然発症型大動脈解離マウスモデルを確立し、これを用いて、大動脈解離が発症するメカニズムを調べました。その結果、血管内皮細胞の異常とマクロファージ（免疫細胞）の集積が大動脈解離の発症を促進することを見いだしました。　大動脈解離は、大動脈の壁が突然裂けて血管が破綻するため、速やかな治療が必要となる重大な疾患です。特にマルファン症候群などの遺伝性結合組織疾患を持つ患者では、比較的若年で発症しやすく、予防や治療法の確立が求められています。しかし、発症の分子メカニズムは、いまだ十分に解明されていません。　本研究では、...