研究 2026年6月18日

発生中の脳で密な組織内を遊走するニューロン（緑）には頻繁にDNA損傷（マゼンタ）が生じる

概要

京都大学アイセムス（高等研究院 物質―細胞統合システム拠点：WPI-iCeMS）の見學美根子教授、張喆菁研究員（当時：生命科学研究科大学院生）、高等研究院 ヒト生物学高等研究拠点：WPI-ASHBiのAndres Canela特定研究員（当時：放射線生物研究センター特任准教授）らの研究グループは、東京都医学総合研究所の笹沼博之プロジェクトリーダー、東京大学の岸雄介准教授、大阪大学の古田貴寛教授、シンガポール国立大学のGianluca Grenci博士らと共同で、正常な脳発生過程で、ニューロン遊走に伴う力学的ストレスによりDNA損傷が多発することを発見しました。この成果は6月17日（英国時間）にNature誌でオンライン公開されました。

　哺乳類の脳皮質には、数百億のニューロンが整然と配置され、精密な神経回路を形成しています。脳皮質構造は、幹細胞層で誕生したニューロンが密な神経組織を分け入って細胞移動（遊走）し、秩序正しく配列することで形成されます。狭い空間を遊走する際、ニューロンの核は激しく変形するため、核内の染色体にも力学的ストレスが加わると考えられます。

　研究グループは、マウス小脳のニューロン遊走を最先端のライブイメージング技術で観察し、遊走中に圧迫された核内でDNA二重鎖切断（DSB）が頻繁に生じていることを発見しました。一般的にDSBは細胞死や発ガンを誘発する最も重篤なDNA損傷です。しかしニューロンはDSBを多発しながらも細胞死を引き起こすことなく、個体の生涯を通じて正常に機能します。次世代DNAシーケンサーを用いて全ゲノム上でDSBの発生部位を探索すると、遺伝子発現に影響する部位を避け、機能的影響の少ないゲノム上の不活性領域に形成されていることがわかりました。この過程には、DNAに捻りや張力のストレスがかかると応答してDSBを起こすトポイソゼラーゼが関与し、計画的に安全なゲノム領域が切断されるためであることが明らかになりました。また、ニューロン遊走中に生じたDSBは、半日以内に速やかに修復されることもわかりました。これらの結果は、ニューロンの遊走による力学的ストレスによりDSBが生じることは不可避である一方、それを安全に処理するメカニズムが実装されていることを示しています。

　仮に脳発生中に生じたDSBが修復されずに残存した場合の影響を調べるため、DSB修復酵素をニューロンのみで欠損した変異マウスを作成しました。この変異マウスでは小脳ニューロンに多くのDSBが蓄積するものの、細胞死は起こらず、外見上は正常に発育しました。しかし脳内の炎症細胞が活性化し、ニューロンの機能遺伝子の発現が低下していました。そして加齢に伴い、小脳機能の異常による運動障害が進行しました。これらの結果は、正常な発生過程においてニューロンで生じるDSBの修復エラーが、神経疾患の発症につながる潜在的リスクであることを示しています。

　本研究により、ニューロンにおける力学的ストレスとゲノム安定性の新たな関係が明らかになりました。発生中のDSB制御の破綻がゲノム不安定性疾患や一部の発達性障害の原因となる可能性が示唆され、これらの疾患の病因解明への重要な手掛かりとなることが期待されます。

詳しい研究成果について

脳は“傷つきながら”作られる ニューロン移動中に DNA 損傷が発⽣するしくみを発⾒
論文タイトル：“Confined migration induces non-lethal DNA damage in developing neurons”
著者：Zhejing Zhang, Andres Canela, Junko Kurisu, Peilin Zou, Takumi Kawaue, Naotaka Nakazawa, Noriko Takeda, Mai Saeki, Masaki Utsunomiya, Merve Bilgic, Fumiyoshi Ishidate, Gianluca Grenci, Takahiro Furuta, Yusuke Kishi, Hiroyuki Sasanuma, Mineko Kengaku
Nature | DOI: 10.1038/s41586-026-10648-8