肝臓のうっ血が肝臓病を引き起こす仕組みを解明

新たな治療標的を同定

2026-2-27●生命科学・医学系医学系研究科准教授疋田 隼人

発表のポイント

慢性的な肝臓のうっ血が肝線維化や肝臓がん発症を引き起こすメカニズムを解明
これまで肝臓のうっ血がなぜ肝線維化を引き起こすのか詳細は不明だったが、マウスモデルやヒト臨床検体に対するシングルセル解析や空間トランスクリプトーム解析を行うことで明らかに
肝臓のうっ血が生じる疾患に対する肝線維化を抑制する治療法の開発、さらに肝硬変治療への応用に期待

発表概要

大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学大学院生の加藤聖也さん（研究当時：博士後期課程、現在：大阪大学医学部附属病院医員）、疋田隼人講師らの研究グループは、小児心臓手術(フォンタン手術)後などに起こる肝臓のうっ血が肝線維化や肝臓がん発症に至るメカニズムとして、肝類洞内皮細胞のYAPの活性化やCTGFの発現が重要であることを世界で初めて明らかにしました。
これまで、フォンタン手術後の問題として、肝臓にうっ血が生じることにより若年で肝臓が固くなり、肝硬変や肝臓がん発症に至る症例が存在することがわかっています。肝うっ血による肝臓の線維化は肝臓の炎症をほとんど伴わないため、他の慢性肝障害と異なる線維化メカニズムがあると考えられていましたが、そのメカニズムについては解明されていませんでした。
今回、研究グループは、肝臓にうっ血を起こすマウスモデルの肝臓を単一細胞レベルで解析（シングルセル解析）することにより、肝類洞内皮細胞のインテグリンαVがYAPの活性化やCTGFの発現を制御しており、肝臓の線維化や肝臓がんの発生に重要であることを解明しました（図１）。さらにフォンタン手術後の肝臓に対して、空間トランスクリプトーム解析を行うことで、ヒトでも同様の現象が起こっている可能性が示されました。これにより、肝類洞内皮細胞のインテグリンやYAP、CTGFを阻害・抑制する治療が有効である可能性が期待されます。
本研究成果は、米国科学誌「Gastroenterology」に、２月２７日（金）１９時（日本時間）に公開されました。



図1. 肝うっ血に対する肝類洞内皮細胞の力学的応答

研究の背景

先天性心疾患の一つである単心室症に対するフォンタン手術により長期予後は劇的に改善されましたが、近年新たな問題として、肝臓にうっ血が生じることにより若年(早ければ10歳-20歳代)で肝硬変や肝臓がん発症に至る症例が存在することがわかってきました。日本では年間約400件のフォンタン手術が行われており、このようなフォンタン手術後の肝障害はFALD(Fontan-associated liver disease)と呼ばれ、罹患率は約50%とも言われています。進行することで肝硬変に至る肝臓の線維化は肝臓の慢性的な炎症を背景に起こりますが、肝臓のうっ血では肝臓の炎症はほとんど伴いません。それにも関わらず肝硬変や肝臓がんを発症するため、臨床の現場においても発症メカニズムの解明や治療法の開発が重要な課題となっていました。

研究の内容

研究グループでは、肝うっ血を引き起こすマウスモデルを作成し、肝臓に対するシングルセル解析を行うことで、病態初期から線維化周囲（中心静脈周囲）の肝類洞内皮細胞でYAPの活性化やCTGFの著明な発現上昇が起こっていることを発見しました（図2）。
細胞実験では、肝類洞内皮細胞のインテグリンαVが、圧負荷を感知するメカニカルセンサーとしてYAP活性化やCTGF発現を制御していることがわかりました。また、肝うっ血マウスモデルに対してインテグリンαV阻害剤の投与や肝類洞内皮細胞のCTGF欠損を行うことで、肝線維化や門脈圧亢進は抑制され、後者では肝癌の発症も抑制されることもわかりました（図3）。



図2. うっ血肝モデルマウスの作製とシングルセル解析



図3. 内皮細胞のCTGF欠損やインテグリンαV阻害剤投与により、肝うっ血による病態進展が抑制される
さらに、フォンタン手術後の肝臓を用いたシングルセル解析や空間トランスクリプトーム解析により、ヒトにおいても肝うっ血により肝類洞内皮細胞のYAP活性化やCTGF発現上昇が病態初期から起こり、肝星細胞の1型コラーゲン産生や肝類洞内皮細胞の4型コラーゲン産生に関与している可能性が示されました（図4）。



図4. フォンタン関連肝疾患（FALD）のシングルセル解析・空間トランスクリプトーム解析

本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)

本研究成果により、フォンタン手術後などの肝臓のうっ血に対し、肝類洞内皮細胞のインテグリンαVやYAP、CTGFを阻害・抑制する治療が有効である可能性が期待されます。特にFALDにおいては若年での肝硬変・肝臓がん発症が深刻であり、有効な治療法の開発が期待されます。また、肝うっ血では、肝臓の中にあるとても細い血の通り道（肝類洞）に圧力がかかります。実は、この「通り道に圧がかかる」状態は、肝硬変でも同じように起こります。そのため、この研究は肝うっ血だけでなく、肝硬変全般の治療にも役立つ可能性があります。

特記事項

本研究成果は、202６年２月２７日（金）19時（日本時間）に米国科学誌「Gastroenterology」（オンライン）に掲載されました。
タイトル：“Activation of the integrin αV–YAP–CTGF axis in liver sinusoidal endothelial cells promotes liver fibrogenesis, leading to portal hypertension and liver carcinogenesis in congestive hepatopathy”
著者名：Seiya Kato1, Hayato Hikita1,2, Osamu Tsukamoto3,4, Katsuhiko Sato1, Kohei Kamizono1, Yoichi Sasaki1, Kenji Fukumoto1, Yuta Myojin1, Kazuhiro Murai1, Yuki Tahata1, Yuki Makino1, Yoshinobu Saito1,2, Takahiro Kodama1, Daisuke Motooka5, Shogo Kobayashi6, Hideki Yokoi7,8, Masashi Mukoyama7, Yoshiaki Kubota9, Tomohide Tatsumi1, Hidetoshi Eguchi6 and Tetsuo Takehara1* (*責任著者)
1. 大阪大学大学院医学系研究科　消化器内科学
2. 大阪大学先導的学際研究機構　生命医科学融合フロンティア研究部門
3. 大阪大学大学院生命機能研究科　医化学
4. 兵庫医科大学医学部　生化学
5. 大阪大学微生物病研究所附属　バイオインフォマティクスセンター
6. 大阪大学大学院医学系研究科　消化器内科学
7. 熊本大学大学院生命科学研究部　腎臓内科学
8. 京都大学大学院医学系研究科　腎臓内科学
9. 慶應義塾大学医学部 解剖学
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2025.11.014
なお、本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)肝炎等克服実用化研究事業（JP24fk0210137）の一環として行われました。

参考URL

疋田隼人 研究者総覧
https://rd.iai.osaka-u.ac.jp/ja/b23b5f0ae68a066b.html

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