ALSの異なる原因が共通の遺伝子「UNC13A」の発現異常に収束

－病気の全貌解明へ新知見－

2025/07/25
国立大学法人東北大学
慶應義塾大学

発表のポイント

筋萎縮性側索硬化症（ALS）に関わる複数のたんぱく質（TDP-43、FUS、MATR3、hnRNPA1）が、神経の働きに重要な遺伝子「UNC13A」の発現を維持する役割を担っていることを明らかにしました。
ALS関連たんぱく質が失われると、UNC13Aたんぱく質のもとになるmRNAが分解されやすくなる経路があることは知られていましたが、今回、「REST」という発現抑制たんぱく質が過剰となりUNC13AのmRNA産生が抑えられる別の経路があることを新たに発見しました。
ALSの発症に関わる遺伝子やたんぱく質は多数あり、治療標的を絞ることが困難と考えられてきました。しかし本研究により異なる病因がUNC13Aという遺伝子の発現異常に収束することがわかり、治療法開発の有力な手がかりとなります。

運動神経細胞が徐々に少なくなっていくことで力が入らなくなる難病ALSは、原因が多様で発症や進行のメカニズムの解明が難しいとされてきました。


東北大学大学院医学系研究科の渡辺靖章助教らと、慶應義塾大学再生医療リサーチセンターの森本悟副センター長らの共同研究グループは、ALSの発症に関わる4種類のRNA結合たんぱく質をそれぞれ欠損させた神経系培養細胞を用いて、遺伝子発現を解析しました。その結果、mRNAの不安定化による分解の活発化あるいは発現抑制たんぱく質RESTの増加によるmRNAの産生抑制を通じて、神経の働きに重要なUNC13Aという遺伝子の発現が顕著に減少していることを発見しました。さらに、ALS患者の遺伝子変異を持つiPS細胞由来の運動神経細胞やALS患者剖検組織において、UNC13Aの発現を抑制する働きのあるRESTが過剰に存在することが確認されました。今回の成果は、ALSの発症に関わる 4種類のRNA結合たんぱく質の機能が失われることにより、神経細胞の働きを支えるUNC13A遺伝子の発現が抑制される可能性を示したもので、病気の本質的な理解につながる重要な一歩です。

本研究成果は2025年7月24日 (日本時間19 時) に国際科学誌The EMBO Journal(電子版) に掲載されました。 プレスリリース全文は、以下をご覧下さい。

プレスリリース（PDF）

プレスリリース全文