脳の幹細胞の老化メカニズム解明に成功　機能低下に関わる遺伝子を可逆的に制御する因子を特定

～細胞若返り誘導法の開発に期待～　医学研究院　中島　欽一　教授

2025.06.03 研究成果Life & Health

発表のポイント

記憶を司る脳の海馬において、神経幹細胞（注1）の加齢による機能低下がエピジェネティック修復を制御する酵素「Setd8（注2）」の働きの低下によって引き起こされることを明らかにしました。
Setd8 の発現を抑制すると、神経幹細胞の枯渇が通常よりも早期に進行し、新生神経細胞の減少や記憶・学習機能の低下が引き起こされる一方、その活性を回復させることで再び正常な機能を取り戻すことができることも確認されました。
この成果は、Setd8 の発現低下によるエピゲノム（注3）および遺伝子発現の変化が可逆的であり、将来的には細胞の若返りプログラミング技術や加齢性疾患の克服が期待されます。

発表概要

奈良先端科学技術大学院大学（学長：塩﨑一裕）先端科学技術研究科 バイオサイエンス領域の松田泰斗准教授（元 九州大学大学院医学研究院 講師）、松田花菜江特任研究員、九州大学大学院医学系学府の博士後期課程学生（当時）松原周蔵氏、同大学院医学研究院の中島欽一教授らは、ヒトを含む哺乳類の脳内の海馬という記憶などを司る部位の神経幹細胞が加齢に伴い機能低下する現象は、遺伝子の働きを可逆的に調整するエピジェネティック修飾を制御する酵素「Setd8」の働きの低下によって引き起こされることを明らかにしました。
本研究では、まず、神経幹細胞の機能に関わる遺伝子DNAの発現と、その制御機構をマウスの実験で解析したところ、加齢による神経幹細胞の機能低下に伴って、遺伝子DNA分子の塩基配列自体は変えずに、DNAを取り巻くタンパク質の構造変化などで発現を可逆的に制御する「エピジェネティック制御」が働き、遺伝子発現が低下することを突き止めました。次いで、このデータを基に、加齢による変化に関与する主要な因子として Setd8 を特定しました。
さらに、海馬の神経幹細胞に対し、特異的に Setd8 の発現を抑制すると、神経幹細胞の枯渇が通常よりも早期に進行し、新生神経細胞の減少や記憶・学習機能の低下が引き起こされることを確認しました。
一方で、Setd8 の酵素活性を一時的に阻害すると神経幹細胞の機能は低下するものの、活性を回復させることで再び正常な機能を取り戻すことができることも明らかになりました。
この結果は、Setd8 の発現低下によるエピゲノムおよび遺伝子発現の変化が可逆的であり、Setd8の操作によって老化した神経幹細胞を「若返らせる」ことができる可能性を示唆しています。本研究の成果を基に、将来的には老化した細胞を再活性化する「若返りリプログラミング技術」の開発と加齢性疾患の克服が期待されます。
本研究成果は、国際学術誌「The EMBO Journal」に2025年6月3日（火）午後7時（日本時間）に公開されました。



図1: 海馬ニューロン新生



図2: 加齢による神経幹細胞の機能低下



図3: シングルセル解析による加齢過程の遺伝子発現、エピゲノム変化



図4: Setd8(H4K20me1酵素)の発現低下



図5: Setd8発現低下による影響

用語解説

注1 神経幹細胞：
脳内に存在し、新しい神経細胞(ニューロン)やグリア細胞(アストロサイト)を生み出すことができる幹細胞。特に海馬では、学習や記憶に関わる神経細胞を生み出す重要な役割を担っている。
注2 Setd8：
ヒストンH4の20番目のリジンに一重メチル化（H4K20me1）を施す酵素。この修飾は細胞の増殖や老化の制御に関与しており、Setd8の発現低下は神経幹細胞の機能低下を引き起こす。
注3 エピゲノム：
DNAそのものの配列を変えることなく、遺伝子の発現を制御する仕組みの総称。ヒストン修飾やDNAメチル化などが含まれ、細胞の状態や機能を決定づける。

論文情報

タイトル：Epigenetic Regulation of Neural Stem Cell Aging in the Mouse Hippocampus by Setd8 Downregulation
著者：Shuzo Matsubara, Kanae Matsuda-Ito, Haruka Sekiryu, Hiroyoshi Doi, Takumi Nakagawa, Naoya Murao, Hisanobu Oda, Kinichi Nakashima, Taito Matsuda
掲載誌：EMBO journal
DOI：10.1038/s44318-025-00455-8
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