治療を逃れる白血病幹細胞の「隠れ家」とは？

～白血病再発の原因となる白血病幹細胞の潜伏場所と生存戦略の解明～

医学研究院

新井　文用　教授

2025.05.16 研究成果Life & Health

発表のポイント

骨内膜ニッチの Alcam^※1陽性の骨ライニング細胞^※2 (Alcam+ BLC) は、白血病幹細胞^※3を治療抵抗性の「静止状態」に維持する重要な役割を果たしている。
白血病の進行に伴い、骨髄ニッチの構成要素が変化し、白血病幹細胞の維持と増殖において異なる役割を担っている。
骨内膜ニッチにおける白血病幹細胞とAlcam+ BLCとのクロストークを仲介する、TGF-β1^※4 /Tgfbr2^※5/OPN^※6 シグナル経路の存在が明らかになった。

発表概要

本研究の概要：骨内膜ニッチと血管性ニッチは白血病幹細胞 (LSC) に対してそれぞれ異なる役割を担っています。骨内膜ニッチは白血病幹細胞の静止状態維持に重要な役割を果たしています。一方、血管性ニッチでは白血病幹細胞の活性化と増殖を支持しています。
急性骨髄性白血病 (AML)^※7の治療において、完全寛解^※8後の再発は大きな課題となっています。この再発の主な原因の一つが白血病幹細胞 (LSC)の存在です。白血病幹細胞は従来の化学療法に対して高い抵抗性を持ち、治療後も骨髄内に微小残存病変として生存することが明らかになっています。注目すべき点は、白血病幹細胞がニッチと呼ばれる骨髄の微小環境に留まり、細胞周期を静止状態にすることで抗がん薬の作用を回避する特性を持つことです。この白血病幹細胞の特性により、患者が完全寛解に達した後でも、白血病幹細胞が再び活性化して白血病細胞の増殖を引き起こし、再発に至ることがあります。したがって、急性骨髄性白血病の根治的治療を実現するためには、白血病幹細胞とその白血病ニッチを標的とした革新的な治療戦略の確立が必要です。
九州大学大学院医学研究院の新井文用教授、八尾尚幸助教、Ngan Thi Kim Nguyen大学院生らの研究グループは、白血病幹細胞が潜む白血病ニッチについて着目して白血病マウスモデルの解析を行い、骨内膜ニッチに存在するAlcam陽性の骨ライニング細胞(Alcam+ BLC) が、白血病幹細胞を治療抵抗性の「静止状態」に維持する重要な役割を果たしていることを明らかにしました。細胞周期が静止期にある白血病幹細胞は、Alcam+ BLCが豊富な領域に集積していました。さらに、白血病幹細胞から分泌されるTGF-β1がAlcam+ BLCのオステオポンチン (OPN) 産生を促進し、分泌されたオステオポンチンが白血病幹細胞を骨内膜ニッチに留め、静止状態を維持するというTGF-β1/Tgfbr2/OPNシグナル経路を同定しました。これらの知見は、従来の化学療法では排除が困難であった静止期白血病幹細胞を標的とした治療薬開発が可能になると期待されます。
本研究成果は、Nature Publishing Groupの「Leukemia」誌に2025年5月13日（火）（日本時間）に掲載されました。
研究者からひとこと
本研究成果は、白血病幹細胞の治療抵抗性メカニズムの解明において重要な前進をもたらしました。特に、TGF-β1/Tgfbr2/OPNシグナル経路の同定は、従来の化学療法では効果が限定的であった静止期白血病幹細胞を標的とする革新的な治療アプローチの開発に直接つながる発見と考えています。

用語解説

(※1) Alcam（Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule、別名CD166）
免疫グロブリンスーパーファミリーに属するI型膜貫通型接着分子で、細胞間接着や細胞移動の調節に関与している。
(※2) 骨ライニング細胞（bone lining cell, BLC）
骨表面を覆う細胞集団で、骨芽細胞や骨芽細胞前駆細胞、間葉系幹細胞から構成されている。
(※3) 白血病幹細胞（leukemia stem cell, LSC）
白血病細胞を生み出す元となる細胞。
(※4) Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1)
TGF-βスーパーファミリーに属するサイトカインで、細胞の成長、分化、増殖、アポトーシスや免疫応答、組織の線維化など多様な細胞機能を制御する重要な分泌タンパク質。
(※5) TGF-β受容体2（TGF-β receptor 2, Tgfbr2）
細胞膜上に存在するセリン/スレオニンキナーゼ活性を持つ受容体で、TGF-βリガンドと結合した後にTGF-β受容体1をリン酸化して活性化し、細胞内のシグナル伝達を開始する役割を担っている。
(※6) オステオポンチン (Osteopontin, OPN)
オステオポンチンは、細胞外マトリックスタンパク質の一種で、免疫機能の調節、細胞接着の促進、炎症反応の制御、創傷治癒の促進など、多様な生理機能に関与している。
(※7) 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）
骨髄系細胞ががん化し、白血病細胞が異常増殖する疾患。
(※8) 完全寛解
治療後、白血病による症状や検査での異常が見られなくなり、正常な造血機能が回復した状態。

論文情報

掲載誌：Leukemia
タイトル：Acute Myeloid Leukemia Stem Cells Remodel the Bone Marrow Niche via TGF-β-Activated Alcam+ Bone Lining Cells, Creating a Self-Sustaining Environment
著者名：Ngan Thi Kim Nguyen&sup¹、Hisayuki Yao&sup¹、Kentaro Hosokawa&sup¹、Yuki Esaki&sup¹、Ryosuke Yuta&sup¹、Shunichi Adachi&sup¹、Fumio Arai&sup^1*
1九州大学 大学院医学研究院 応用幹細胞医科学部門　幹細胞再生修復医学分野/がん幹細胞医学分野
*責任著者：新井 文用
DOI：10.1038/s41375-025-02640-4
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