高速原子間力顕微鏡が明かすエストロゲン受容体のDNA認識メカニズム

－癌の新たな治療標的となる転写過程の動態観察に成功－　理学研究院　松島　綾美　教授

高速原子間力顕微鏡が明かすエストロゲン受容体のDNA認識メカニズム

－癌の新たな治療標的となる転写過程の動態観察に成功－

理学研究院

松島　綾美　教授

2025.04.22 研究成果Life & Health

発表のポイント

高速原子間力顕微鏡（HS-AFM）(※1)で、エストロゲン受容体α（以下、ERα）の構造変化やDNA結合過程を、１分子レベルでリアルタイム観察することに世界で初めて成功。
ERαはエストロゲンの有無にかかわらずDNAに結合できるが、エストロゲン存在下でより安定に結合することを発見。
「リガンド誘導型二量体化（LID）モデル」というホルモン応答性転写制御の新たな概念を提唱。

発表概要

九州大学大学院理学研究院の松島綾美教授らの研究グループは、金沢大学大学院新学術創成研究科ナノ生命科学専攻／ナノ精密医学・理工学卓越大学院プログラム履修生の西出梧朗さん（博士後期課程3年、研究当時）、同大学ナノ生命科学研究所（WPI-NanoLSI）／新学術創成研究機構のリチャード・ウォング教授らとの共同研究により、ERαがDNA上のエストロゲン応答配列（以下、ERE）にどのように結合するかを、高速原子間力顕微鏡（HS-AFM）を用いてリアルタイムに可視化することに成功しました。
女性ホルモンであるエストロゲンは、女性の月経周期や妊娠の維持、乳腺や子宮の発達などに関与するステロイドホルモンです。乳癌や卵巣癌などのホルモンが関連する癌においても重要な役割を果たしています。エストロゲンの作用は主に核内受容体であるエストロゲン受容体α（ERα）および（ERβ）を介して発現します。これらの受容体は標的遺伝子のエンハンサーという転写制御領域に存在するEREに直接結合する転写因子であり、遺伝子の発現を厳密に制御しています。エストロゲンの結合により、転写が活性化されますが、ERαおよびERβが実際にDNAにどう結合し、どのように構造が変化するかという動的な挙動の詳細はこれまで不明でした。
本研究では、ERαがエストロゲン非存在下でも二量体としてDNAに結合できることを示しました。さらに、エストロゲン存在下では、より安定かつ正確にDNAに結合する様子を明らかにしました。これらの観察結果より、「リガンド誘導型二量体化（Ligand-Induced Dimerization；LID）モデル」を提唱し、エストロゲンが誘導する精密なEREとERαの動的結合を世界で初めて報告しました。
この成果は、女性ホルモンであるエストロゲンのような、ホルモン受容体を標的とする創薬研究や癌の治療法開発に向けた新たな知見を提供すると期待されます。
本研究成果は米国化学会の学術雑誌「ACS nano」に2025年4月18日（金）に掲載されました。
研究者からひとこと

ウォング教授(左)と松島教授（右）
女性ホルモンであるエストロゲンの受容体は、様々な生理作用を発揮します。女性には大変関係が深く、自分自身が女性として、とても興味を持っている受容体です。これまでは、この受容体タンパク質の一部分だけを利用して研究してきました。今回の研究では、受容体タンパク質全体を昆虫培養細胞を用いて上手く発現・精製しました。そして、共同研究者・ウォング教授のおかげで、初めてエストロゲンの受容体の全体構造がDNAに結合するダイナミックな動きを見ることができ、大変嬉しく思います（松島綾美）。

用語解説

(※1) 高速原子間力顕微鏡（High-Speed Atomic Force Microscopy, HS-AFM）
ナノメートル（10億分の1メートル）スケールの物体や分子の動きをリアルタイムで観察できる顕微鏡です。非常に鋭い探針（先端が数ナノメートル）を用いて、試料の表面をなぞることにより、ナノメートル（10億分の1メートル）スケールの物体や分子の動きをリアルタイムで観察できる顕微鏡です。これを用いることで、分子の形や動きまで細かく捉えることができます。特に、従来の顕微鏡では見えなかったタンパク質やDNAなど生体分子の動く様子をビデオ動画のように観察できます。

論文情報

掲載誌：ACS Nano
タイトル：Zooming into Gene Activation: Estrogen Receptor α Dimerization and DNA Binding Visualized by High-Speed Atomic Force Microscopy
著者名：Nishide, Goro; Ishibashi, Tomoka; Lim, Keesiang; Qiu, Yujia; Hazawa, Masaharu; Matsushima, Ayami; Wong, Richard
DOI：10.1021/acsnano.4c14943
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