テストステロンがアルツハイマー型認知症のリスクを低減

～性差が認知症リスクを決める？テストステロンとオートファジーの関係を解明～

歯学研究院

溝上　顕子　准教授

2025.04.01 研究成果Life & Health

発表のポイント

アルツハイマー型認知症患者の約３分の２が女性であるが、その性差の具体的なメカニズムは不明であった。

男性ホルモンであるテストステロンが、脳内の免疫細胞であるミクログリアに作用し、オートファジー(※1)を活性化することでアミロイドβの蓄積を抑えていることを発見した。

本研究の成果は、生物学的な性別を考慮したアルツハイマー型認知症予防・治療戦略の開発につながることが期待される。

発表概要

アルツハイマー型認知症 (AD) には明確な性差が存在し、患者の約3分の2が女性であることが知られています。この発症率の性差には何らかの生物学的な要因が関与していると考えられますが、詳細なメカニズムは十分に解明されていません。
AD患者の脳では、アミロイドβ(Aβ)とよばれるタンパク質が適切に処理されずに蓄積し、病態の進行に寄与していると考えられています。ミクログリアは、脳内の免疫細胞として異常タンパク質 (Aβなど) を貪食し、除去する働きがあります。その除去機構のひとつであるオートファジー(※1)が低下すると、ADの病態が悪化する可能性があります。本研究では、ミクログリアにおいてはGPRC6Aがテストステロン受容体として機能して、ミクログリアのオートファジーが調節されることを明らかにしました。AD患者の脳組織においても、女性では男性に比べてオートファジーの抑制がみられ、アミロイドβがより顕著に蓄積していることが確認されました。
本研究は、九州大学大学院歯学府博士課程４年の杜海妍、歯学研究院OBT研究センターの溝上顕子准教授、および歯学研究院 口腔機能分子科学分野の兼松隆教授らの研究グループによる成果です。本研究の成果は、テストステロンによるミクログリアのオートファジー活性の制御が、性別によるADの発症・進行の違いを生じさせる要因のひとつである可能性を示しています。これにより、ADの発症における性差の理解を深めるとともに、生物学的な性別を考慮した、ADの 予防・治療戦略の開発につながることが期待されます。
本研究の成果は、国際科学誌Advanced Science誌に2025年3月24日（月）に掲載されました。
研究者からひとこと

（図1）テストステロンによるオートファジー制御機構
ADは性差が大きな疾患であり、なぜ性差が生じるのかを理解することは、発症リスクや病態の本質を解明する鍵になると考えています。性差を考慮した研究を続け、一方の性であることが不利益とならないような予防・治療法の開発に貢献していきたいと思います。

用語解説

(※1) オートファジー
細胞が不要になったタンパク質や細胞内小器官、異常タンパク質などを分解し再利用するしくみ。

論文情報

掲載誌：Advanced Science
タイトル：Role of testosterone signaling in microglia: a potential role for sex-related differences in Alzheimer's disease
著者名：Haiyan Du, Akiko Mizokami, Junjun Ni, Simeng Zhang, Yosuke Yamawaki, Tomomi Sano, Eijiro Jimi, Isei Tanida, Takashi Kanematsu
DOI：10.1002/advs.202413375

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